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Resistência ao hormônio tireoidiano causada por mutação no receptor TR-alfa 1 e TR-alfa 2, publicada pelo The Lancet Diabetes & Endocrinology

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Resistência ao hormônio1 tireoidiano causada por mutação2 no receptor TR-alfa 1 e TR-alfa 2, publicada pelo The Lancet Diabetes3 & Endocrinology

Existem dois genes de receptores da tireoide4 (alfa e beta) e o transcrito primário de cada gene pode sofrer splicing5 alternativo, gerando diferentes isoformas de receptores alfa e beta.

O receptor alfa do hormônio1 da tireoide4 (THRA) é transcrito em splicing5 alternativo para gerar qualquer um dos receptores de hormônio1 da tireoide4 TR-alfa 1 ou uma variante da proteína não ligada a hormônio1, TR-alfa 2, cuja função é desconhecida. Neste trabalho, foram descritos os primeiros pacientes identificados com uma mutação2 no THRA que afeta tanto o TR-alfa 1, quanto o TR-alfa 2, e eles foram comparados a pacientes que têm resistência ao hormônio1 da tireoide4 devido a uma mutação2 que afeta apenas o TR-alfa 1, para delinear o papel relativo do TR-alfa 1 e do TR-alfa 2.

Foram feitas análises clínicas, bioquímicas e genéticas de um caso índice e de seus dois filhos. Foram avaliadas as características físicas e radiológicas, função da tireoide4, marcadores bioquímicos e fisiológicos da ação dos hormônios tireoidianos e a sequência do THRA.

Os pacientes apresentaram na infância atraso do crescimento e do desenvolvimento e prisão de ventre que melhoraram após o tratamento com tiroxina (T4), apesar de concentrações normais de hormônios tireoideanos em circulação6. Eles tinham dados clínicos semelhantes (macrocefalia, rostos largos, marcas na pele7, dispraxia motora e fala lenta), bioquímicos (razão subnormal de T4 livre: T3 livre, baixa concentração do T3 total reverso, alta concentração de creatinoquinase, leve anemia8) e radiológicos (calota craniana espessada) apresentados pelos pacientes com resistência ao hormônio1 tireoidiano mediada por TR-alfa 1, embora os pacientes do estudo tivessem uma mutação2 do tipo missense heterozigótica (Ala263Val) em ambas as proteínas9 TR-alfa 1 e TR-alfa 2. O mutante Ala263Val TR-alfa 1 inibiu a função de transcrição normal do receptor em uma forma negativa dominante. Em contraste, a função do mutante Ala263Val TR-alfa 2 foi correspondente ao seu par normal. In vitro, as altas concentrações de T3 restauraram a atividade de transcrição do mutante Ala263Val TR-alfa 1 e reverteram a inibição na forma negativa dominante de seu par normal. Elevadas concentrações de T3 restauraram a expressão de genes alvo de hormônios tireoidianos de resposta nas células10 de sangue11 derivadas dos pacientes.

TR-alfa 1 parece ser o produto funcional principal do gene THRA. O tratamento com tiroxina alivia a resistência ao hormônio1 em pacientes com mutações que afetam este gene, possivelmente mitigando12 o fenótipo13. Estes resultados vão ajudar no diagnóstico14 e tratamento de outros pacientes com resistência ao hormônio1 tireoidiano resultante de mutações no THRA.

Fonte: The Lancet Diabetes3 & Endocrinology, volume 2, número 8, de agosto de 2014 

NEWS.MED.BR, 2014. Resistência ao hormônio tireoidiano causada por mutação no receptor TR-alfa 1 e TR-alfa 2, publicada pelo The Lancet Diabetes & Endocrinology. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/561442/resistencia-ao-hormonio-tireoidiano-causada-por-mutacao-no-receptor-tr-alfa-1-e-tr-alfa-2-publicada-pelo-the-lancet-diabetes-amp-endocrinology.htm>. Acesso em: 9 jul. 2020.

Complementos

1 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
2 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
3 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
4 Tireoide: Glândula endócrina altamente vascularizada, constituída por dois lobos (um em cada lado da TRAQUÉIA) unidos por um feixe de tecido delgado. Secreta os HORMÔNIOS TIREOIDIANOS (produzidos pelas células foliculares) e CALCITONINA (produzida pelas células para-foliculares), que regulam o metabolismo e o nível de CÁLCIO no sangue, respectivamente.
5 Splicing: O “splicing“ só ocorre em células eucarióticas e consiste na remoção de fragmentos de um RNA recém-sintetizado, chamado de pré-RNA. Isso se passa no núcleo da célula (embora já haja indícios que possa se dar no citoplasma de neurônios). Esses pedaços removidos são chamados de íntrons. Os pedaços que persistem no RNA maduro são conhecidos como éxons.
6 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
7 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
8 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
9 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
12 Mitigando: Tornando mais brando, mais suave, menos intenso (geralmente referindo-se à dor ou ao sofrimento); aliviando, suavizando, aplacando.
13 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
14 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
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