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Risco cardiovascular dos AINEs: hora de traduzir o conhecimento em prática

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O uso clínico de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) traz riscos cardiovasculares que adquirem implicações importantes para a saúde1 pública, colaborando para o aumento da taxas de doenças crônicas em países de baixa e média rendas. As evidências de um estudo internacional realizado por Patricia McGettigan e David Henry e publicado esta semana na revista PLoS Medicine esclarece o risco dos AINEs, levantando questões sobre o uso e a promoção de medicamentos potencialmente perigosos.

Os AINEs são amplamente prescritos para controle da dor em pacientes com osteoartrite2 e várias outras condições dolorosas. O grande número de medicações neste grupo é dividido em anti-inflamatórios inibidores seletivos da ciclo-oxigenase (COX) e os não seletivos da COX. Esta classificação baseia-se na inibição seletiva da enzima3 COX-2, que é a principal responsável pela geração de mediadores inflamatórios. O surgimento dos inibidores seletivos da COX-2 na década de 1990 foi muito bem recebido pelos médicos, uma vez que estes medicamentos eram esperados para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais associados à inibição da COX-1. No entanto, o entusiasmo diminuiu quando se descobriu que o rofecoxibe (Vioxx), uma molécula precoce e agressivamente comercializada desta classe de medicações causava aumento do risco de eventos cardiovasculares graves. Posteriormente, diversas revisões sistemáticas e meta-análises mostraram que outros AINEs também foram associados a eventos cardiovasculares adversos.

O perfil adverso cardiovascular dos AINEs inclui risco de aterotrombose como infarto do miocárdio4 (IAM) e acidente vascular cerebral5, que pode ser fatal. O aumento do risco cardiovascular tem sido observado tanto em pessoas com um risco elevado para doença cardiovascular quanto em indivíduos anteriormente saudáveis, e este risco parece ser dose-dependente. O que é interessante, contudo, é que o aumento do risco cardiovascular tem sido variável com o uso de diferentes moléculas. Além do rofecoxibe, o diclofenaco é o agente mais associado com um aumento do risco de eventos cardiovasculares: um risco de eventos cardiovasculares graves de cerca de 40% a 60% superior em relação à não utilização de AINEs tem sido relatado. Isto é uma taxa equivalente ou possivelmente superior àquela relacionada ao uso do rofecoxibe, agora retirado do mercado. Em contraste com outro AINE tradicional, o naproxeno, que foi observado ser relativamente benigno, com um risco cardiovascular neutro ou muito mais baixo do que o do diclofenaco.

A razão para esta variabilidade do risco cardiovascular entre os AINEs não seletivos não é completamente compreendida, mas uma pesquisa mecanicista sugere que ela poderá estar relacionada à extensão da inibição da COX-2 pelo uso de drogas que não bloqueiam completamente a COX-1. Quanto mais alto o nível de inibição da COX-2 e mais baixo o nível de inibição da COX-1, maior parece ser o risco de eventos cardiovasculares trombóticos6 como infarto do miocárdio4 fatal ou não fatal e de acidente vascular cerebral5. Isto provavelmente explica o baixo risco cardiovascular do naproxeno, que bloqueia completamente a COX-1 e, portanto, tem efeitos antiagregantes plaquetários que reduzem eventos cardiovasculares. Quando a inibição da COX-1 é incompleta (<95%), há tromboxano A2 (TxA2) suficiente para a ativação das plaquetas7. A inibição da COX-2 reduz a produção de prostaciclina vasoprotetora (PGI2), uma prostaglandina8 que protege contra a trombogênese, aterogênese e pressão sanguínea elevada. A inibição da COX-2, juntamente com uma inibição incompleta da COX-1, proporciona um potente estímulo trombogênico alterando o balanço PGI2-TxA2. Embora tanto o diclofenaco quanto o naproxeno sejam não seletivos, as diferenças de inibição da COX-1 e da COX-2 que cada fármaco9 atinge pode explicar a variabilidade nos seus perfis de risco cardiovascular.

O que os autores acham?

O relatório de McGettigan e Henry mostra novas evidências sobre o uso de AINEs em 15 países representando rendas alta, média e baixa. Eles revisaram publicações sobre os perfis de risco cardiovascular de diferentes AINEs, confirmando que o diclofenaco está associado a um risco significativamente maior do que o do naproxeno. Usando dados do IMS Health 2011, eles descobriram que o diclofenaco teve uma média de vendas três vezes maior (ou de prescrição, no caso da Inglaterra e do Canadá) que a do naproxeno nos 15 países estudados. A preferência pelo diclofenaco sobre o naproxeno foi observada em países de rendas alta, média e baixa, apesar do fato de que ambos os medicamentos já estejam disponíveis em forma genérica por vários anos e as informações relacionadas ao perfil de risco cardiovascular, de que os riscos associados com o diclofenaco supera de longe os do naproxeno, já são conhecidas por quase uma década. Eles observam que o diclofenaco continua a figurar nas listas de medicamentos essenciais de 74 países, enquanto o naproxeno em apenas 27. Seus resultados são impressionantes e sugerem que uma ação imediata é necessária.

Fonte: PLoS Medicine, de 12 de fevereiro de 2013

Leia o artigo completo em: Cardiovascular Risk of NSAIDs: Time to Translate Knowledge into Practice 

NEWS.MED.BR, 2013. Risco cardiovascular dos AINEs: hora de traduzir o conhecimento em prática. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/338104/risco-cardiovascular-dos-aines-hora-de-traduzir-o-conhecimento-em-pratica.htm>. Acesso em: 18 set. 2021.

Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Osteoartrite: Termo geral que se emprega para referir-se ao processo degenerativo da cartilagem articular, manifestado por dor ao movimento, derrame articular, etc. Também denominado artrose.
3 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
4 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
5 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
6 Trombóticos: Relativo à trombose, ou seja, à formação ou desenvolvimento de um trombo (coágulo).
7 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
8 Prostaglandina: É qualquer uma das várias moléculas estruturalmente relacionadas, lipossolúveis, derivadas do ácido araquidônico. Ela tem função reguladora de diversas vias metabólicas.
9 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
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