Psicodélicos podem não ser melhores do que os antidepressivos para a depressão

Os psicodélicos podem não ser mais eficazes do que os antidepressivos tradicionais no tratamento da depressão, sugere uma revisão das evidências, publicada no JAMA Psychiatry. Drogas como psilocibina, LSD e DMT têm demonstrado, recentemente, grande potencial no tratamento de diversas condições de saúde¹ mental, mas um problema persistente nessas pesquisas é que as pessoas geralmente conseguem identificar se receberam essas drogas ou um placebo², com base nos efeitos alucinógenos das primeiras.

Quando isso é levado em consideração, parece que os psicodélicos podem ser eficazes para a depressão, mas não mais do que os antidepressivos.

“Nossos resultados não refutam os resultados promissores sobre os tratamentos psicodélicos”, afirma Balázs Szigeti, da Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF). “Também mostramos que os psicodélicos são eficazes no tratamento da depressão; o problema é que eles não são mais eficazes do que os antidepressivos tradicionais em estudos abertos [não cegos], o que parece decepcionante, considerando a atenção voltada para os psicodélicos.”

Os alucinógenos têm se mostrado promissores no tratamento da depressão, ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo. O padrão ouro para o desenvolvimento de medicamentos geralmente consiste em testar um tratamento contra um placebo². Isso supera o efeito placebo², quando os sintomas³ médicos de alguém são atenuados pelo poder da sugestão e da expectativa. Mas, em pesquisas com psicodélicos, as pessoas geralmente conseguem perceber se estão no grupo que recebeu a dose.

Para contornar isso, Szigeti e seus colegas estudaram 24 ensaios clínicos⁴, oito dos quais analisaram a terapia assistida por psicodélicos (TAP) – o tratamento combinado de psicoterapia e psicodélicos. Os 16 restantes foram ensaios clínicos⁴ abertos com antidepressivos tradicionais. Isso significa que tanto os pesquisadores quanto os participantes sabiam qual tratamento estava sendo administrado, eliminando o “mascaramento”, que também é considerado o padrão ouro na maioria dos ensaios clínicos⁴.

A equipe descobriu que os antidepressivos tradicionais pareciam superar a TAP por apenas 0,3 pontos em uma escala de avaliação de depressão de 52 pontos, o que não é estatisticamente nem clinicamente significativo.

Os psicodélicos geralmente superaram o placebo² em 7,3 pontos em ensaios clínicos⁴ anteriores, contra cerca de 2,4 pontos quando os antidepressivos são comparados a um placebo². Mas os pesquisadores argumentam que grande parte dessa vantagem pode decorrer da capacidade dos participantes de avaliar se receberam um psicodélico. “Nossos estudos e outros fornecem evidências emergentes de que a quebra do mascaramento suprime a resposta ao placebo”, afirma Szigeti.

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“Esta é uma revisão intrigante com uma abordagem inteligente para a questão do placebo² em ensaios clínicos⁴ com psicodélicos para depressão”, diz Matthew Johnson, da Universidade Johns Hopkins, em Maryland, que participou de alguns dos estudos revisados pela equipe. Alguns pesquisadores demonstram um “zelo quase religioso para provar a eficácia dos psicodélicos, em vez de uma abordagem baseada em princípios para testar hipóteses de fato”, afirma.

Mas Rayyan Zafar, do Imperial College London, diz que os psicodélicos precisam ser comparados diretamente com antidepressivos, e não apenas com placebos, para que seus efeitos sejam compreendidos: “Ainda não há consenso científico”. Apenas um estudo fez isso, testando a psilocibina contra o escitalopram, um antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de serotonina – e não encontrou diferença significativa no alívio da depressão.

Robin Carhart-Harris, também da UCSF – que participou do estudo com escitalopram – tem uma crítica comum à metodologia do estudo mais recente: comparar múltiplos estudos com diferentes delineamentos, incluindo tamanhos de amostra e critérios de inclusão variáveis, geralmente não produz um resultado conclusivo. “O estudo é proposto como uma comparação de maçãs com maçãs, quando na verdade é uma comparação de maçãs com laranjas”, diz ele.

Em setembro de 2025, um estudo que investigava o uso de LSD para tratar a ansiedade buscou diminuir a probabilidade de quebra do mascaramento, administrando doses menores da droga ao grupo de controle, de modo a induzir efeitos alucinógenos sem necessariamente impactar a saúde¹ mental. E em um ensaio clínico com psilocibina, os participantes receberam um sedativo que pode causar amnésia⁵ para apagar suas memórias da experiência.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Terapia psicodélica versus antidepressivos para o tratamento da depressão em condições iguais de desmascaramento

Os ensaios clínicos⁴ de terapia assistida por psicodélicos (TAP) apresentam altos níveis de desmascaramento funcional, o que enviesa os resultados ao comparar a TAP com intervenções cegas. Como a TAP é efetivamente sempre um tratamento aberto, os resultados do tratamento devem ser comparados com os de antidepressivos tradicionais (ATs) em regime aberto, para que os potenciais benefícios associados ao fato de os pacientes saberem qual tratamento estão recebendo sejam equivalentes entre as intervenções.

O objetivo deste estudo, portanto, foi investigar a eficácia comparativa da TAP versus antidepressivos tradicionais (como inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina⁶) em regime aberto para o tratamento da depressão maior.

A base de dados PubMed foi pesquisada sistematicamente em março de 2024 em busca de ensaios clínicos⁴ de TAP e de ATs em regime aberto para o tratamento da depressão maior sem comorbidades⁷ em adultos sem psicose⁸ em ambiente ambulatorial. A extração foi complementada com dados de uma revisão e metanálise de medicamentos antidepressivos para avaliar a diferença entre o uso aberto e o uso duplo-cego de antidepressivos tradicionais.

Os escores de depressão foram extraídos por dois revisores independentes; as estimativas foram agrupadas com modelos de efeitos mistos bayesianos e frequentistas. O relato segue as diretrizes PRISMA.

Seguindo hipóteses predefinidas, comparou-se o efeito médio intragrupo entre a linha de base e o desfecho primário (ou seja, a melhora dos pacientes nos ensaios de TAP e nos ensaios abertos com ATs, medida pela Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton de 17 itens). Para avaliar o papel potencial do mascaramento, também foi comparado, tanto na TAP quando nos ATs, o efeito intragrupo observado em ensaios cegos versus ensaios abertos.

Dos 619 registros do PubMed inicialmente recuperados, 24 atenderam aos critérios de inclusão. Contrariamente à primeira das 3 hipóteses, a TAP (8 ensaios; 249 pacientes) não foi mais eficaz do que o tratamento aberto com ATs (16 ensaios abertos com ATs; 7.921 pacientes), com uma diferença estimada de 0,3 a favor do tratamento aberto com ATs (IC 95%, -1,39 a 1,98; P = 0,73).

O tratamento aberto com ATs foi associado a melhores resultados do que o tratamento cego (144 ensaios cegos com ATs; 31.792 pacientes), com uma diferença estimada de 1,3 (IC 95%, 0,07-2,51; P = 0,04), mas a mesma diferença não foi observada para a TAP (0,67; IC 95%, -3,08 a 1,73; P = 0,58).

O estudo concluiu que, em ensaios clínicos⁴ sobre depressão, a TAP não se mostrou mais eficaz do que os ATs em regime aberto. O mascaramento fez diferença para os ATs, mas não para a TAP, confirmando que os ensaios clínicos⁴ com TAP são, na prática, sempre abertos. Esses resultados contradizem narrativas excessivamente otimistas em torno da TAP e destacam a importância da integridade do mascaramento.

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Fontes:
JAMA Psychiatry, publicação em 18 de março de 2026.
New Scientist, notícia publicada em 18 de março de 2026.