Conectados para o crescimento: a sinalização neurônio-tumor no pulmão e no cérebro aumenta o crescimento de um câncer de difícil tratamento

Alguns cânceres se beneficiam da interação com o sistema nervoso¹, seja formando diretamente conexões funcionais, chamadas sinapses, com células² neuronais, seja recebendo indiretamente sinais³ liberados por neurônios⁴.

Esse fenômeno é mais comumente estudado em cânceres cerebrais, como os gliomas, mas tumores localizados em outros locais do organismo também podem se beneficiar de interações com neurônios⁴.

Em 2 artigos publicados na revista Nature, pesquisadores revelam que as interações entre neurônios⁴ e células² cancerosas promovem o crescimento do câncer⁵ de pulmão⁶ de pequenas células² (CPPC), um tipo de tumor⁷ pulmonar altamente agressivo, que frequentemente se dissemina para o cérebro⁸ e conta com opções de tratamento bastante limitadas. Essas interações podem constituir um alvo terapêutico.

Saiba mais sobre "Câncer⁵ de pulmão⁶ - como é" e "Como as funções do corpo se comunicam - o papel dos neurotransmissores".

Confira a seguir os resumos dos artigos publicados.

Mecanismos dependentes da atividade neuronal na patogênese⁹ do câncer⁵ de pulmão⁶ de pequenas células²

A atividade neuronal é cada vez mais reconhecida como um regulador crucial do crescimento do câncer⁵. No cérebro⁸, a atividade neuronal influencia de forma robusta o crescimento de gliomas por meio de mecanismos parácrinos e pela integração eletroquímica de células² malignas aos circuitos neurais através de sinapses neurônio-glioma.

Fora do sistema nervoso central¹⁰, a inervação de tumores como os de próstata¹¹, cabeça¹² e pescoço¹³, mama¹⁴, pâncreas¹⁵ e gastrointestinais por nervos periféricos regula de forma semelhante a progressão do câncer⁵. No entanto, a extensão em que o sistema nervoso¹ regula a progressão do câncer⁵ de pulmão⁶ de pequenas células² (CPPC), seja no pulmão⁶ ou quando em crescimento no cérebro⁸, é menos compreendida. O CPPC é um tumor⁷ neuroendócrino letal de alto grau que apresenta uma forte propensão a metastatizar para o cérebro⁸.

Neste estudo, demonstrou-se que, no pulmão⁶, a transecção do nervo vago inibe acentuadamente o desenvolvimento e a progressão do tumor⁷ pulmonar primário, destacando um papel crítico da inervação no crescimento do CPPC.

No cérebro⁸, as células² do CPPC cooptam mecanismos regulados pela atividade neuronal para estimular o crescimento e a progressão tumoral. A atividade neuronal cortical glutamatérgica e GABAérgica (produtora de ácido γ-aminobutírico) impulsiona a proliferação do CPPC no cérebro⁸ por meio de interações parácrinas e sinápticas entre neurônios⁴ e células² cancerígenas.

As células² do CPPC formam sinapses neurônio-CPPC genuínas e exibem correntes despolarizantes com consequentes transientes de cálcio em resposta à atividade neuronal; essa despolarização da membrana celular¹⁶ do CPPC é suficiente para promover o crescimento de tumores intracranianos.

Em conjunto, esses achados ilustram que a atividade neuronal desempenha um papel crucial na patogênese⁹ do CPPC.

Sinapses funcionais entre neurônios⁴ e câncer⁵ de pulmão⁶ de pequenas células²

O câncer⁵ de pulmão⁶ de pequenas células² (CPPC) é um tipo altamente agressivo de câncer⁵ de pulmão⁶, caracterizado por rápida proliferação, disseminação metastática precoce, recidivas¹⁷ precoces frequentes e alta taxa de mortalidade¹⁸.

Evidências recentes sugerem que a inervação desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão de diversos tipos de câncer⁵. Sinapses entre células² cancerígenas e neurônios⁴ foram relatadas em gliomas, mas ainda não se sabe se tumores periféricos podem formar tais estruturas.

Neste estudo, demonstrou-se que células² de CPPC podem formar sinapses funcionais e receber transmissão sináptica. Utilizando triagem por mutagênese insercional in vivo, em conjunto com validação genômica e transcriptômica entre espécies, identificou-se conjuntos de genes relacionados à sinalização neuronal, sináptica e glutamatérgica em CPPC em camundongos e humanos.

Experimentos adicionais revelaram a capacidade das células² de CPPC de formar estruturas sinápticas com neurônios⁴ in vitro e in vivo. Experimentos de eletrofisiologia e optogenética confirmaram que as células² cancerígenas podem receber entradas sinápticas mediadas por receptores NMDA e GABA¹⁹_A.

Em consonância com o potencial papel oncogênico das interações neurônio-CPPC, demonstrou-se que essas células² obtêm vantagem proliferativa quando cultivadas em conjunto com neurônios⁴ sensoriais vagais ou corticais. Além disso, a inibição da sinalização do glutamato apresentou eficácia terapêutica²⁰ em um modelo murino autóctone²¹ de CPPC.

Portanto, após a transformação maligna, as células² de CPPC parecem sequestrar a sinalização sináptica para promover o crescimento tumoral, revelando assim uma nova via para intervenção terapêutica²⁰.