Proteínas projetadas por IA resolvem um problema centenário: a produção de soro antiofídico

O aprendizado de máquina, ou Machine Learning, impulsionou o campo do design computacional de proteínas¹. Em um estudo publicado na revista Nature, foi demonstrado que proteínas¹ projetadas usando inteligência artificial (IA), não encontradas na natureza, podem bloquear os efeitos letais de toxinas² presentes no veneno de cobras, víboras e outras serpentes mortais.

Todos os anos, mais de 2 milhões de pessoas sofrem picadas de cobra. Mais de 100 mil delas morrem, segundo a Organização Mundial da Saúde³, e 300 mil sofrem complicações graves e incapacidades permanentes, como deformidades nos membros, amputações ou outras sequelas⁴. A África Subsaariana, o Sul da Ásia, Papua-Nova Guiné e a América Latina estão entre os locais onde as picadas de cobras venenosas representam a maior preocupação para a saúde³ pública.

Agora, cientistas do Instituto de Design de Proteínas¹ da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington (UW) e da Universidade Técnica da Dinamarca lideraram um esforço de biologia computacional para descobrir melhores terapias antiveneno.

A autora principal do artigo é Susana Vazquez Torres, do Departamento de Bioquímica da Faculdade de Medicina da UW e do Programa de Pós-Graduação em Biofísica da UW. Ela é natural de Querétaro, no México, cidade próxima a habitats de víboras e cascavéis. Seu objetivo profissional é inventar novos medicamentos para doenças e lesões⁵ negligenciadas, incluindo picadas de cobra.

Sua equipe de pesquisa, que também incluiu especialistas internacionais em pesquisa de picadas de cobra, medicamentos, diagnósticos e medicina tropical do Reino Unido e da Dinamarca, concentrou-se em encontrar maneiras de neutralizar o veneno extraído de certos elapídeos. Os elapídeos são um grande grupo de cobras venenosas, entre elas as cobras-rei e as mambas, que vivem nos trópicos e subtrópicos.

A maioria das espécies de elapídeos possui duas pequenas presas em forma de agulhas rasas. Durante uma mordida persistente, as presas podem injetar veneno proveniente de glândulas⁶ localizadas na parte posterior da mandíbula⁷ da cobra. Entre os componentes do veneno estão as toxinas² de três dedos, potencialmente letais. Essas substâncias químicas danificam os tecidos do corpo, matando células⁸. Mais grave ainda, ao interromperem a comunicação entre nervos e músculos⁹, as toxinas² de três dedos podem causar paralisia¹⁰ e morte.

Atualmente, as mordidas de cobras venenosas da família Elapidae são tratadas com anticorpos¹¹ extraídos do plasma¹² de animais que foram imunizados contra a toxina¹³ da cobra. A produção desses anticorpos¹¹ é dispendiosa e sua eficácia contra as toxinas² de três dedos é limitada. Esse tratamento também pode apresentar efeitos colaterais¹⁴ graves, incluindo choque¹⁵ ou insuficiência respiratória¹⁶.

“Os esforços para desenvolver novos medicamentos têm sido lentos e trabalhosos”, observou Vazquez Torres.

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Os pesquisadores utilizaram métodos computacionais de aprendizado profundo para tentar acelerar a descoberta de tratamentos mais eficazes. Eles criaram novas proteínas¹ que interferem nas propriedades neurotóxicas e destrutivas das toxinas² de três dedos, ligando-se a elas.

Por meio de triagem experimental, os cientistas obtiveram projetos que geraram proteínas¹ com estabilidade térmica e alta afinidade de ligação. As proteínas¹ sintetizadas apresentaram uma correspondência quase completa, em nível atômico, com o projeto computacional de aprendizado profundo.

Em placas¹⁷ de Petri, as proteínas¹ projetadas neutralizaram eficazmente todas as três subfamílias de toxinas² de três dedos testadas. Quando administradas a camundongos, as proteínas¹ protegeram os animais do que poderia ter sido uma exposição letal à neurotoxina.

As proteínas¹ projetadas apresentam vantagens importantes. Elas podem ser fabricadas com qualidade consistente por meio de tecnologias de DNA recombinante, em vez de imunizar animais. (Neste caso, as tecnologias de DNA recombinante referem-se aos métodos laboratoriais empregados pelos cientistas para sintetizar uma nova proteína a partir de um projeto computacional.)

Além disso, as novas proteínas¹ projetadas contra toxinas² de cobra são pequenas, em comparação com os anticorpos¹¹. Seu tamanho reduzido pode permitir maior penetração nos tecidos para neutralizar rapidamente as toxinas² e reduzir os danos.

Além de abrir novos caminhos para o desenvolvimento de antivenenos, os pesquisadores acreditam que os métodos de projeto computacional podem ser usados para desenvolver outros antídotos. Esses métodos também podem ser usados para descobrir medicamentos para doenças subtratadas que afetam países com recursos de pesquisa científica significativamente limitados.

“A metodologia de design computacional pode reduzir substancialmente os custos e os recursos necessários para o desenvolvimento de terapias para doenças tropicais negligenciadas”, observaram os pesquisadores.

A Universidade de Washington submeteu um pedido de patente provisória nos EUA para o design e a composição das proteínas¹ criadas neste estudo.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Proteínas¹ inteiramente projetadas por design computacional neutralizam toxinas² letais do veneno de cobras

O envenenamento por picada de cobra continua sendo uma doença tropical devastadora e negligenciada, que causa mais de 100.000 mortes anualmente e provoca complicações graves e deficiências de longa duração em muitas outras pessoas.

As toxinas² de três dedos (3FTx) são componentes altamente tóxicos dos venenos de cobras da família Elapidae que podem causar diversas patologias, incluindo danos teciduais graves e inibição dos receptores nicotínicos de acetilcolina¹⁸, resultando em neurotoxicidade com risco de vida.

Atualmente, os únicos tratamentos disponíveis para picadas de cobra consistem em anticorpos¹¹ policlonais derivados do plasma¹² de animais imunizados, que têm alto custo e eficácia limitada contra as 3FTxs.

Neste estudo, usou-se métodos de aprendizado profundo para projetar proteínas¹ de novo para se ligarem a α-neurotoxinas e citotoxinas de cadeia curta e longa da família 3FTx. Com triagem experimental limitada, foram obtidos projetos de proteínas¹ com notável estabilidade térmica, alta afinidade de ligação e concordância em nível quase atômico com os modelos computacionais.

As proteínas¹ projetadas neutralizaram eficazmente todas as três subfamílias de 3FTx in vitro e protegeram camundongos de um desafio letal com neurotoxina. Essas proteínas¹ neutralizadoras de toxinas², potentes, estáveis e de fácil produção, podem servir de base para terapias antiveneno de próxima geração mais seguras, econômicas e amplamente acessíveis.

Além do tratamento de picadas de cobra, os resultados destacam como o design computacional pode ajudar a democratizar a descoberta de terapias, principalmente em contextos com recursos limitados, reduzindo substancialmente os custos e os recursos necessários para o desenvolvimento de terapias para doenças tropicais negligenciadas.

Veja também sobre "Os animais que mais matam no mundo" e "O que é envenenamento".

Fontes:
Nature, publicação em 15 de janeiro de 2025.
Science Daily, notícia publicada em 15 de janeiro de 2025.