Espermatozoides “egoístas” fazem com que pais mais velhos transmitam mais mutações causadoras de doenças

O risco de pais mais velhos transmitirem mutações causadoras de doenças aos filhos é maior do que pensávamos, e isso se deve ao crescimento mais rápido de células¹ mutantes nos testículos² com a idade. Em um estudo publicado na revista Nature, o sequenciamento de genoma revelou que, entre homens com pouco mais de 30 anos, cerca de 1 em cada 50 espermatozoides³ apresenta uma mutação⁴ causadora de doenças, número que aumenta para quase 1 em cada 20 aos 70 anos.

“O artigo mostra claramente que pais mais velhos têm maior risco de transmitir mutações mais patogênicas”, afirma Raheleh Rahbari, do Wellcome Sanger Institute, no Reino Unido.

Futuros pais podem levar isso em consideração, afirma o membro da equipe Matthew Neville, também do Instituto Sanger. “Cabe às famílias considerarem isso ao tomarem suas próprias decisões.” Por exemplo, homens mais jovens podem considerar o congelamento de espermatozoides³ se acharem improvável que tenham filhos até serem muito mais velhos, enquanto homens mais velhos que planejam constituir família podem considerar as diversas técnicas de triagem disponíveis.

Estudos recentes mostraram que cada um de nós tem cerca de 70 novas mutações que nenhum dos pais possui na maioria das células¹ do corpo, com 80% dessas mutações surgindo nos testículos² dos pais (isso sem contar anormalidades cromossômicas em larga escala, que são mais comuns nos óvulos da mãe).

Acreditava-se que o número de mutações no esperma⁵ aumentava constantemente à medida que os homens envelhecem, devido a mutações aleatórias. Mas algumas condições genéticas, incluindo acondroplasia ou nanismo, são muito mais comuns do que seria esperado de mutações aleatórias.

Em 2003, Anne Goriely, da Universidade de Oxford, percebeu que isso provavelmente é resultado de algumas das células-tronco⁶ que dão origem aos espermatozoides³ se tornarem “egoístas”. Isso significa que certas mutações podem fazer com que essas células-tronco⁶ proliferem mais do que o normal, de modo que a proporção de espermatozoides³ portadores dessas mutações aumenta exponencialmente à medida que os homens envelhecem, em vez de aumentarem em uma taxa constante. Goriely demonstrou que mutações em vários genes diferentes podem tornar as células-tronco⁶ do esperma⁵ egoístas, mas ela suspeitava que houvesse mais.

Leia sobre "Como acontece a espermatogênese", "Mutações genéticas" e "Conceitos ligados à reprodução⁷ humana".

Agora, Rahbari, Neville e seus colegas sequenciaram mais de 100.000 espermatozoides³ de 81 homens de várias idades, além de sequenciar suas células sanguíneas⁸. Com os métodos de sequenciamento padrão, a taxa de erro é muito alta para identificar mutações em moléculas de DNA isoladas de forma confiável, mas a equipe utilizou uma nova técnica que envolve o sequenciamento de ambas as fitas da dupla hélice: se uma mutação⁴ for encontrada em ambas as fitas, é muito improvável que seja um erro.

Essa abordagem permitiu que eles identificassem uma ampla gama de mutações em mais de 40 genes que tornam as células-tronco⁶ espermatogoniais egoístas. “O tamanho do efeito em todo o genoma foi muito maior do que qualquer um de nós imaginava”, diz Neville.

Embora essas mutações egoístas representem apenas uma pequena proporção de todas as mutações, elas têm um efeito desproporcional. Isso ocorre porque a maioria dos nossos genomas é lixo, o que significa que a maioria das mutações aleatórias não tem efeito.

Em contraste, as mutações egoístas afetam genes-chave e, portanto, podem ter efeitos importantes. “Na maioria dos casos, são distúrbios do neurodesenvolvimento bastante graves”, diz Neville. Com pelo menos dois dos 40 genes, essas condições incluem autismo, enquanto algumas das mutações aumentam significativamente o risco de câncer⁹.

É um estudo muito interessante, afirma Ruben Arslan, da Universidade de Witten, na Alemanha, que destaca a descoberta de que essas mutações egoístas aumentam de forma não linear. Uma maneira de analisar isso, diz ele, é que um ano a mais de idade paterna quando se é jovem é menos prejudicial do que um ano quando se é velho.

Goriely afirma que é um bom estudo que envolveu muito esforço. “Sabemos há muito tempo que ser pai ou mãe mais velho não é uma boa ideia”, diz ela. “A ênfase costumava ser realmente associada à mãe. Agora entendemos que ambos os pais contribuem para a saúde¹⁰ de seus filhos.”

Confira a seguir o resumo do artigo.

Sequenciamento de espermatozoides³ revela extensa seleção positiva na linhagem germinativa masculina

Mutações que ocorrem nas linhagens celulares de espermatozoides³ ou óvulos podem ser transmitidas à prole. Em humanos, a seleção positiva de mutações desencadeadoras durante a espermatogênese pode aumentar a prevalência¹¹ de certos distúrbios do desenvolvimento ao nascer.

Até recentemente, a caracterização da extensão dessa seleção em espermatozoides³ era limitada pelas taxas de erro das tecnologias de sequenciamento. Neste estudo, utilizou-se o método de sequenciamento duplex NanoSeq para sequenciar 81 amostras de espermatozoides³ em massa de indivíduos com idades entre 24 e 75 anos.

Os resultados revelaram um acúmulo linear de 1,67 (intervalo de confiança de 95% de 1,41-1,92) mutações por ano por genoma haploide, impulsionado por duas assinaturas mutacionais associadas ao envelhecimento humano. O NanoSeq de amostras de espermatozoides³, nas modalidades direcionada profunda e de exoma¹², identificou mais de 35.000 mutações codificadoras da linhagem germinativa.

Detectou-se 40 genes (31 recém-identificados) sob seleção positiva significativa na linha germinativa masculina que possuem mecanismos de ativação ou perda de função e estão envolvidos em diversas vias celulares. A maioria dos genes selecionados positivamente está associada a distúrbios do desenvolvimento ou predisposição ao câncer⁹ em crianças, enquanto quatro dos genes exibiram frequências aumentadas de variantes truncantes de proteínas¹³ em populações saudáveis.

Mostrou-se que a seleção positiva durante a espermatogênese leva a um risco 2 a 3 vezes maior de mutações conhecidas causadoras de doenças, o que resulta em 3 a 5% dos espermatozoides³ de indivíduos de meia-idade a idosos com uma mutação⁴ patogênica¹⁴ em todo o exoma¹².

Essas descobertas lançam luz sobre a dinâmica de seleção da linha germinativa e destacam um risco de doença mais amplo para crianças nascidas de pais de idade avançada do que o previamente estimado.