Mutações genéticas prejudiciais nos espermatozoides são mais comuns do que se pensava – genes envolvidos foram identificados

Alterações genéticas que criam números cada vez maiores de espermatozoides¹ idênticos são mais comuns do que se pensava anteriormente, de acordo com um novo estudo liderado por pesquisadores da Harvard Medical School (HMS).

A equipe identificou genes subjacentes a essas chamadas expansões clonais e relacionou as mutações resultantes (que podem ser prejudiciais quando transmitidas aos descendentes) a uma série de doenças monogênicas, incluindo certos distúrbios do neurodesenvolvimento.

As descobertas, publicadas na revista Nature, podem melhorar a compreensão das doenças genéticas causadas por expansões clonais no esperma². Isso, por sua vez, pode levar a melhores testes de triagem genética para recém-nascidos.

“Expansões clonais no esperma² eram um fenômeno conhecido, mas descobrimos que são surpreendentemente comuns e podem ser causadas por dezenas de genes diferentes”, disse o autor sênior³ Shamil Sunyaev, professor de informática biomédica no Instituto Blavatnik da HMS.

Os resultados também revelam como as forças evolutivas podem moldar mutações genéticas tanto em nível individual quanto populacional, disseram os pesquisadores.

Em um estudo complementar, também publicado na revista Nature, uma equipe liderada por pesquisadores do Wellcome Sanger Institute mapeou como alterações genéticas prejudiciais em células-tronco⁴ espermatogoniais, incluindo expansões clonais, aumentam com a idade.

Leia aqui o estudo complementar.

As expansões clonais ocorrem quando mutações em células-tronco⁴ conferem uma vantagem de crescimento ou sobrevivência⁵. Como resultado, as células-tronco⁴ afetadas podem produzir grandes quantidades de células⁶ maduras geneticamente idênticas que superam as células-tronco⁴ sem as alterações genéticas. Os espermatozoides¹ que surgem de expansões clonais têm, portanto, maior probabilidade de serem transmitidos aos descendentes, juntamente com as mutações que contêm.

“Essas mutações são como uma faca de dois gumes: ajudam as células-tronco⁴ espermatogoniais a prosperar, mas podem resultar em distúrbios devastadores em crianças”, disse o co-autor Mikhail Moldovan, pesquisador em informática biomédica na HMS.

Os cientistas acreditavam anteriormente que as expansões clonais em espermatozoides¹, que são difíceis de detectar, estavam limitadas a tipos específicos de mutações em um pequeno número de genes. Sunyaev e sua equipe decidiram se aprofundar nessas alterações genéticas para entender com que frequência elas realmente ocorrem, quais genes as causam e como podem levar a doenças.

Os pesquisadores analisaram o DNA de mais de 54.000 trios de pais e filhos e 800.000 indivíduos saudáveis em um conjunto de dados público existente.

Eles identificaram 40 genes que causam expansões clonais por meio de diferentes mecanismos, conferindo às células-tronco⁴ espermatogoniais afetadas uma vantagem competitiva. Muitas dessas mutações foram associadas, em outros estudos, a distúrbios raros do desenvolvimento e cânceres.

A equipe descobriu que expansões clonais em células-tronco⁴ espermatogoniais podem aumentar as taxas de mutação⁷ em espermatozoides¹ maduros em cerca de 500 vezes. Portanto, as expansões clonais têm um efeito desproporcional sobre os espermatozoides¹: relativamente poucos genes causadores levam a um número desproporcionalmente grande de mutações, disse o co-autor Vladimir Seplyarskiy, instrutor de medicina da HMS no Brigham and Women's Hospital.

O resultado ajuda a explicar por que algumas doenças genéticas raras ocorrem em descendentes cujos pais não carregam a mutação⁷, e por que essas doenças são mais prevalentes do que o esperado. No entanto, a semelhança e o grande número de mutações no esperma² também significam que as alterações podem se tornar pistas falsas; às vezes, são erroneamente atribuídas a doenças que, na verdade, não causam.

“Nossa principal descoberta é que as expansões clonais no esperma² não são anormalidades raras; elas estão disseminadas por todo o genoma e por toda a população humana”, disse Moldovan.

A equipe agora está trabalhando para identificar genes adicionais que impulsionam as expansões clonais no esperma²; explorar como as expansões clonais afetam a prevalência⁸ de doenças de gene único; investigar se essas informações podem ser incorporadas em testes de triagem genética para recém-nascidos; estudar os papéis biológicos dos genes identificados; e construir modelos evolutivos de todo o processo.

“Este é um fenômeno darwiniano altamente peculiar que explica como as mutações que fazem o esperma² proliferar também podem prejudicar os humanos que as carregam”, disse Sunyaev. Um fenômeno interessante em um nível básico de biologia, mas que também tem implicações importantes para a saúde⁹ humana.

Saiba mais sobre "Como acontece a espermatogênese", "Mutações genéticas" e "Conceitos ligados à reprodução¹⁰ humana".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Hotspots de mutação⁷ humana apontam para expansões clonais em espermatogônias

Na renovação de tecidos, mutações que conferem vantagem seletiva podem resultar em expansões clonais. Em contraste com os tecidos somáticos, mutações que impulsionam expansões clonais em espermatogônias (ECE) também são transmitidas para a próxima geração. Isso resulta em um aumento efetivo da taxa de surgimento de mutações não herdadas para os genes que desencadeiam ECE.

ECE foram originalmente descobertas por meio da recorrência¹¹ extrema de mutações não herdadas que causam a síndrome¹² de Apert. Neste estudo, desenvolveu-se uma abordagem sistemática para descobrir os desencadeadores de ECE como hotspots de mutação⁷ não herdada em humanos.

Essa análise de 54.715 trios determinados para condições raras, 6.065 trios de controle e variação populacional de 807.162 indivíduos, em sua maioria saudáveis, identifica genes que manifestam taxas de mutações não herdadas inconsistentes com modelos plausíveis de determinação da doença.

Propõe-se 23 genes hipermutáveis em sítios de perda de função (LoF) como candidatos a desencadeadores de ECE. Outros 17 genes apresentam mutações missense hipermutáveis em posições individuais, sugerindo que as ECE atuam por meio do ganho de função. As ECE aumentam a taxa média de mutação⁷ em cerca de 17 vezes para genes de LoF em trios de controle e espermatozoides¹, e em cerca de 500 vezes para sítios de ganho de função agrupados em espermatozoides¹.

A seleção positiva na linha germinativa masculina eleva a prevalência⁸ de doenças genéticas e aumenta os níveis de polimorfismo, mascarando o efeito da seleção negativa em populações humanas.

Apesar do excesso de mutações em coortes de doenças para 19 candidatos a desencadeadores de ECE por LoF, apenas 9 apresentam evidências claras de causalidade da doença, sugerindo que as ECE podem levar a associações falso-positivas entre doenças.