Medicamento reverte hérnias na virilha em camundongos machos sem cirurgia e mostra-se promissor em humanos

Aos 75 anos, notáveis 50% dos homens desenvolvem uma hérnia¹ inguinal (na virilha), uma protuberância resultante da compressão de tecido² mole através de um ponto fraco nos músculos³ abdominais. Embora comuns, a causa dessas hérnias⁴ é desconhecida, e o único tratamento é a cirurgia para reparar a área enfraquecida. Mesmo após a cirurgia, essas hérnias⁴ reaparecem em 10 a 15% dos homens.

Usando uma nova abordagem medicamentosa, um novo estudo da Northwestern Medicine publicado no The Journal of Clinical Investigation reverteu com sucesso hérnias⁴ inguinais existentes em camundongos machos e restaurou completamente sua anatomia normal sem cirurgia. Ainda mais promissor, os cientistas também examinaram tecido² de hérnia¹ humana e encontraram marcadores moleculares idênticos aos encontrados no modelo murino. Mais de um milhão de cirurgias de reparo de hérnia¹ inguinal são realizadas por ano sob anestesia⁵ geral nos EUA.

“Esta é uma publicação de grande impacto sobre o primeiro tratamento médico para hérnias⁴ inguinais”, disse o autor sênior⁶ Serdar Bulun, MD, professor de obstetrícia e ginecologia e médico da Northwestern Medicine.

“Nossas descobertas sugerem fortemente que os homens também responderiam a essa medicação como os camundongos machos, portanto, se os pacientes homens apresentarem alto risco cirúrgico, poderemos um dia tentar reparar as hérnias⁴ clinicamente.”

Por fim, o estudo encontrou a provável causa das hérnias⁴ inguinais: o receptor de estrogênio alfa (ESR1), que desempenha um papel fundamental no desencadeamento do crescimento de certas células do tecido conjuntivo⁷ e no acúmulo de tecido² fibroso, levando ao desenvolvimento de hérnias⁴ inguinais.

Saiba mais sobre "Hérnia¹ inguinal" e "Hérnias⁴ abdominais".

O estudo foi dividido em dois experimentos: um usando modelos de camundongos machos modificados e outro examinando⁸ tecido² humano.

No experimento com camundongos, os cientistas injetaram o medicamento antiestrogênico fulvestranto, atualmente aprovado para tratar alguns tipos de câncer⁹ de mama¹⁰, em um modelo murino humanizado, projetado para imitar os níveis mais elevados de estrogênio encontrados em homens idosos.

Quando os cientistas bloquearam o ESR1 nessas células do tecido conjuntivo⁷, isso impediu danos musculares e a formação de hérnias⁴. O uso de fulvestranto no estudo inibiu o ESR1 nos camundongos, o que ajudou a reduzir o tamanho de hérnias⁴ grandes e a restaurar a anatomia saudável dos camundongos.

No braço humano do estudo, os cientistas realizaram biópsias¹¹ em cada participante duas vezes, uma no local da hérnia¹ e outra em um músculo saudável adjacente, e encontraram os mesmos marcadores biológicos do modelo murino. Análises posteriores mostraram que o estrogênio e o ESR1 ativam um conjunto de genes ligados à cicatrização excessiva do tecido², correspondendo aos padrões observados no tecido² de hérnias⁴ de pacientes humanos.

“Esperamos que o estrogênio/ESR1 seja um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de tratamentos farmacêuticos para hérnia¹ inguinal em homens”, disse o autor correspondente Hong Zhao, MD, Ph.D., professor pesquisador de obstetrícia e ginecologia na Divisão de Ciências Reprodutivas em Medicina.

Hérnias⁴ inguinais também ocorrem em mulheres, mas com muito menos frequência (uma mulher para cada 34 homens). Elas recorrem em mais de 10% dos pacientes idosos do sexo masculino após uma tentativa de reparo cirúrgico, o que equivale a cerca de 100.000 homens idosos por ano, disse Bulun.

Embora essas hérnias⁴ normalmente não sejam dolorosas, um paciente pode ficar muito doente ou até mesmo morrer se seu intestino ficar preso e estrangulado pela hérnia¹.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam como a ablação¹² do receptor de estrogênio α reverte fibrose¹³ muscular e hérnias⁴ inguinais.

Eles contextualizam que a fibrose¹³ do músculo abdominal inferior (MAI) contribui para o enfraquecimento muscular e a formação de hérnia¹ inguinal, uma doença que afeta notáveis 50% dos homens aos 75 anos e necessita de correção cirúrgica como terapia única. Apesar de sua prevalência¹⁴, os mecanismos que impulsionam a fibrose¹³ do MAI e o desenvolvimento de hérnias⁴ permanecem pouco compreendidos.

Utilizando um modelo murino humanizado que replica as concentrações elevadas de estrogênio no tecido² muscular esquelético observadas em homens idosos, identificou-se o receptor de estrogênio α (ESR1) como um fator-chave na proliferação de fibroblastos¹⁵ do MAI, na deposição da matriz extracelular e na formação de hérnias⁴.

A ablação¹² do ESR1 específico para fibroblastos¹⁵ preveniu eficazmente a fibrose¹³ muscular e a hérnia¹, enquanto a inibição farmacológica do ESR1 com fulvestranto reverteu as hérnias⁴ e restaurou a arquitetura muscular normal.

Análises multiômicas de fibroblastos¹⁵ do MAI in vitro de camundongos humanizados revelaram uma ativação mediada por estrogênio/ESR1 de um cistroma profibrótico distinto e uma assinatura de expressão gênica, concordantes com observações em tecidos de hérnia¹ inguinal em humanos do sexo masculino.

Esses achados são promissores para intervenções médicas prospectivas direcionadas a condições fibróticas e apresentam caminhos não cirúrgicos para o tratamento de hérnias⁴ inguinais.