Semaglutida foi associada a maior risco de degeneração macular relacionada à idade em pacientes com diabetes

Idosos em uso de agonistas do receptor de GLP-1, principalmente semaglutida (Rybelsus, Ozempic, Wegovy), apresentaram um pequeno aumento no risco de desenvolver degeneração macular¹ relacionada à idade neovascular (DMRIn), de acordo com um estudo de coorte² retrospectivo³ de base populacional realizado no Canadá e publicado no JAMA Ophthalmology.

Pacientes em uso de agonistas do receptor de GLP-1 para diabetes tipo 2⁴ por pelo menos 6 meses apresentaram um risco aumentado de DMRIn em comparação com pacientes não usuários pareados ao longo de 3 anos de acompanhamento, relataram Reut Shor, MD, da Universidade de Toronto, e colegas.

“Quanto maior a exposição, maior o risco parecia ser”, disse Shor. “Isso foi definitivamente surpreendente, especialmente considerando o crescente entusiasmo pelos agonistas do receptor de GLP-1 por seus benefícios cardiovasculares e metabólicos.”

Embora os riscos absolutos de DMRIn tenham sido pequenos no estudo (0,2% versus 0,1% em não usuários) “é importante lembrar que a DMRIn é uma condição com profundas implicações para a visão⁵ e a qualidade de vida”, disse Shor.

Uma crescente literatura aponta para potenciais preocupações com a segurança ocular com a classe de medicamentos agonistas do receptor de GLP-1. No entanto, a razão pela qual existe um risco maior permanece desconhecida.

Embora uma rápida redução sistêmica da glicose⁶, inclusive na retina⁷, possa induzir um estado hipóxico temporário após o uso de agonistas do GLP-1, os autores do estudo argumentaram que um aumento prolongado no risco está mais provavelmente relacionado a um mecanismo de aumento dos níveis da quimiocina CXCL12, desencadeando a produção do fator de crescimento endotelial vascular⁸ (VEGF).

“O ditado de que ‘não existe almoço grátis’ continua verdadeiro. Embora certamente não superem os benefícios que esses medicamentos oferecem, os médicos prescritores precisam ter em mente os eventos adversos oculares reais e graves que podem ocorrer”, afirmou Brian VanderBeek, MD, da Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, EUA.

Saiba mais sobre "O que é degeneração macular¹" e "Opções de tratamentos para o diabetes⁹".

Em um editorial que acompanhou a publicação do estudo, ele citou os primeiros ensaios clínicos¹⁰ que relacionaram os agonistas do receptor de GLP-1 à retinopatia diabética¹¹.

“Isso parecia contraintuitivo, visto que quase todos os outros desfechos diabéticos melhoraram com esses medicamentos. Os pesquisadores então teorizaram que esses resultados não eram específicos do uso de agonistas do receptor de GLP-1, mas sim um efeito de um número desproporcional de pacientes que apresentaram piora paradoxal¹² da retinopatia diabética¹¹ após o controle rápido da glicemia¹³, um efeito que não era esperado no grupo placebo”, escreveu VanderBeek.

“Preocupações oculares adicionais foram levantadas com relatos recentes de um aumento na ocorrência de neuropatia¹⁴ óptica isquêmica não arterítica (NAION) associada ao uso de AR de GLP-1”, acrescentou. “Novamente, o mecanismo fisiopatológico não está claro, mas pode estar relacionado à menor perfusão da cabeça do nervo óptico¹⁵ devido à dinâmica vascular⁸ autonômica e à pressão arterial¹⁶ sistêmica geral mais baixa induzida pelo uso de AR de GLP-1.”

O editorialista enfatizou a necessidade de avaliar se outros medicamentos GLP-1 podem apresentar um perfil de benefício-risco mais favorável, enquanto os pesquisadores alertaram que os resultados não devem ser generalizados para marcas específicas; no estudo, os usuários de semaglutida representaram 97,5% do uso de agonista¹⁷ de GLP-1, sendo que os participantes restantes utilizaram o medicamento descontinuado lixisenatida (Adlyxin).

“Embora não seja impossível, parece improvável que uma pessoa progrida de nenhuma DMRI para DMRI neovascular em 3 anos. Isso sugere que já havia um grupo de pacientes em risco com DMRI não neovascular na coorte”, comentou VanderBeek.

“Trabalhos futuros devem se concentrar no controle do nível basal de DMRI para determinar se é, de fato, esse subgrupo que impulsiona os resultados observados”, ele insistiu. “Em seguida, é necessário trabalhar para determinar se esse é um efeito adverso apenas em pacientes com diabetes⁹ ou se aqueles que usam inibidores de GLP-1 para controle de peso ou outras indicações apresentam risco semelhante.”

O grupo de Shor reconheceu que o presente estudo não conseguiu estratificar o risco pelos diferentes medicamentos com GLP-1 e não levou em consideração fatores como dose, via de administração e frequência de administração.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que os agonistas do receptor de GLP-1 são amplamente utilizados no tratamento de diabetes⁹ e obesidade¹⁸, porém pouco se sabe sobre os efeitos oculares a longo prazo da exposição sistêmica prolongada.

O objetivo deste estudo, portanto, foi avaliar o risco de desenvolvimento de degeneração macular¹ relacionada à idade neovascular (DMRIn) associada ao uso de antagonistas do receptor de GLP-1 em pacientes com diabetes⁹.

Este estudo de coorte² retrospectivo³, de base populacional, foi conduzido de janeiro de 2020 a novembro de 2023, com um período de acompanhamento de 3 anos. A análise dos dados foi realizada de agosto de 2024 a outubro de 2024. Os pesquisadores utilizaram dados administrativos abrangentes de saúde¹⁹ e demográficos de pacientes em Ontário, Canadá, coletados pelo Instituto de Ciências Avaliativas Clínicas no contexto de um sistema universal de saúde¹⁹ pública.

Os critérios de inclusão foram pacientes com 66 anos ou mais, diagnóstico²⁰ de diabetes⁹ e um período mínimo de acompanhamento de 12 meses após o diagnóstico²⁰ inicial de diabetes⁹. Pacientes com dados incompletos do Plano de Seguro de Saúde¹⁹ de Ontário ou do Benefício de Medicamentos de Ontário ou pacientes expostos a AR de GLP-1 por menos de 6 meses foram excluídos.

De 1.119.517 pacientes elegíveis, foi criada uma coorte²¹ pareada 1:2 de 139.002 pacientes, incluindo 46.334 pacientes expostos a AR de GLP-1 e 92.668 pacientes pareados não expostos. Comorbidades²² sistêmicas associadas a qualquer tipo de DMRI e status socioeconômico foram utilizadas para calcular os escores de propensão.

A exposição do estudo foi o uso de AR de GLP-1 por 6 meses ou mais. O desfecho primário foi a incidência²³ e o tempo até o evento de DMRIn durante o período de acompanhamento.

Entre os 139.002 pacientes pareados, a média (DP) de idade dos pacientes foi de 66,2 (7,5) anos, e 64.775 pacientes (46,6%) eram mulheres. A incidência²³ de DMRIn foi maior entre a coorte²¹ exposta do que entre a coorte²¹ não exposta. Modelos de risco proporcional de Cox, tanto não ajustados (brutos) quanto ajustados, estimaram razões de risco para o desenvolvimento de DMRIn superiores a 2,0 entre pacientes expostos a AR de GLP-1 (expostos, 0,2% vs. não expostos, 0,1%; diferença, 0,1%; bruto: HR, 2,11; IC 95%, 1,58-2,82; ajustado: HR, 2,21; IC 95%, 1,65-2,96).

Neste estudo de coorte², o uso de AR de GLP-1 entre pacientes com diabetes⁹ foi associado a um risco duas vezes maior de desenvolvimento de DMRIn incidente²⁴ do que entre pacientes semelhantes com diabetes⁹ que não receberam AR de GLP-1.

Mais pesquisas são necessárias para elucidar os mecanismos fisiopatológicos exatos envolvidos e para compreender as compensações entre os benefícios e os riscos dos AR de GLP-1.