Bactérias sequestram a comunicação cruzada entre células nervosas e imunes para causar meningite

Um novo estudo liderado por pesquisadores da Harvard Medical School detalha a cascata passo a passo que permite que as bactérias rompam as camadas protetoras do cérebro¹ – as meninges² – e causem infecção³ cerebral, ou meningite⁴, uma doença altamente fatal.

A pesquisa, realizada em camundongos e publicada na Nature, mostra que as bactérias exploram as células nervosas⁵ das meninges² para suprimir a resposta imune e permitir que a infecção³ se espalhe para o cérebro¹.

“Identificamos um eixo neuroimune nas fronteiras protetoras do cérebro¹ que é sequestrado por bactérias para causar infecção³ – uma manobra inteligente que garante a sobrevivência⁶ bacteriana e leva à disseminação da doença”, disse o autor sênior⁷ do estudo Isaac Chiu, professor associado de imunologia no Instituto Blavatnik na HMS.

O estudo identifica dois atores centrais nessa cadeia molecular de eventos que leva à infecção³ – uma substância química liberada pelas células nervosas⁵ e um receptor de célula⁸ imune bloqueado pela substância química. Os experimentos do estudo mostram que o bloqueio de qualquer um deles pode interromper a cascata e impedir a invasão bacteriana.

Se replicadas por meio de mais pesquisas, as novas descobertas podem levar a terapias muito necessárias para essa condição difícil de tratar, que muitas vezes deixa aqueles que sobrevivem com sérios danos neurológicos.

Esses tratamentos teriam como alvo as etapas iniciais críticas da infecção³, antes que as bactérias possam se espalhar profundamente no cérebro¹.

“As meninges² são a barreira tecidual final antes que os patógenos entrem no cérebro¹, então temos que focar nossos esforços de tratamento no que acontece neste tecido⁹ fronteiriço”, disse o primeiro autor do estudo, Felipe Pinho-Ribeiro, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório Chiu, agora um professor assistente na Universidade de Washington em St. Louis.

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No estudo, os pesquisadores se concentraram em dois patógenos – Streptococcus pneumoniae e Streptococcus agalactiae, principais causas de meningite⁴ bacteriana em humanos.

Em uma série de experimentos, a equipe descobriu que, quando as bactérias atingem as meninges², os patógenos desencadeiam uma cadeia de eventos que culmina na infecção³ disseminada.

Primeiro, os pesquisadores descobriram que as bactérias liberam uma toxina¹⁰ que ativa os neurônios¹¹ da dor nas meninges². A ativação dos neurônios¹¹ da dor por toxinas¹² bacterianas, observaram os pesquisadores, poderia explicar a forte e intensa dor de cabeça¹³ que é uma característica da meningite⁴.

Em seguida, os neurônios¹¹ ativados liberam uma substância química de sinalização chamada CGRP. O CGRP se liga a um receptor de célula⁸ imune chamado RAMP1. O RAMP1 é particularmente abundante na superfície das células¹⁴ imunes chamadas macrófagos¹⁵.

Uma vez que o produto químico envolve o receptor, a célula⁸ imune é efetivamente desativada. Em condições normais, assim que os macrófagos¹⁵ detectam a presença de bactérias, eles entram em ação para atacá-las, destruí-las e engolfá-las. Os macrófagos¹⁵ também enviam sinais¹⁶ de socorro para outras células¹⁴ imunes para fornecer uma segunda linha de defesa. Os experimentos da equipe mostraram que, quando o CGRP é liberado e se liga ao receptor RAMP1 nos macrófagos¹⁵, ele impede que essas células¹⁴ imunológicas recrutem a ajuda de outras células¹⁴ imunológicas. Como resultado, as bactérias proliferaram e causaram uma infecção³ generalizada.

Para confirmar que a ativação induzida por bactérias dos neurônios¹¹ da dor foi o primeiro passo crítico para desabilitar as defesas do cérebro¹, os pesquisadores verificaram o que aconteceria com camundongos infectados sem neurônios¹¹ de dor.

Camundongos sem neurônios¹¹ de dor desenvolveram infecções¹⁷ cerebrais menos graves quando infectados com dois tipos de bactérias conhecidas por causar meningite⁴. As meninges² desses camundongos, mostraram os experimentos, tinham altos níveis de células¹⁴ imunológicas para combater as bactérias. Por outro lado, as meninges² de camundongos com neurônios¹¹ de dor intactos mostraram respostas imunes escassas e muito menos células¹⁴ imunológicas ativadas, demonstrando que os neurônios¹¹ são sequestrados por bactérias para subverter a proteção imunológica.

Para confirmar que o CGRP era, de fato, o sinal¹⁸ ativador, os pesquisadores compararam os níveis de CGRP no tecido⁹ meníngeo de camundongos infectados com neurônios¹¹ de dor intactos e tecido⁹ meníngeo de camundongos sem neurônios¹¹ de dor. As células¹⁴ cerebrais de camundongos sem neurônios¹¹ de dor tinham níveis quase indetectáveis de CGRP e poucos sinais¹⁶ de presença bacteriana. Por outro lado, as células¹⁴ meníngeas¹⁹ de camundongos infectados com neurônios¹¹ de dor intactos mostraram níveis acentuadamente elevados de CGRP e mais bactérias.

Em outro experimento, os pesquisadores usaram uma substância química para bloquear o receptor RAMP1, impedindo-o de se comunicar com o CGRP, a substância química liberada pelos neurônios¹¹ de dor ativados. O bloqueador de RAMP1 funcionou tanto como tratamento preventivo²⁰ antes da infecção³ quanto como tratamento após a ocorrência da infecção³.

Camundongos pré-tratados com bloqueadores de RAMP1 mostraram presença bacteriana reduzida nas meninges². Da mesma forma, camundongos que receberam bloqueadores de RAMP1 várias horas após a infecção³ e regularmente depois disso apresentaram sintomas²¹ mais leves e foram mais capazes de eliminar bactérias, em comparação com animais não tratados.

Os experimentos sugerem que drogas que bloqueiam o CGRP ou o RAMP1 podem permitir que as células¹⁴ imunológicas façam seu trabalho adequadamente e aumentem as defesas de fronteira do cérebro¹.

Os compostos que bloqueiam o CGRP e o RAMP1 são encontrados em medicamentos amplamente utilizados para tratar a enxaqueca²², uma condição que se acredita ter origem na camada meníngea²³ superior, a dura-máter²⁴. Esses compostos poderiam se tornar a base de novos medicamentos para tratar a meningite⁴? É uma questão que os pesquisadores dizem merecer uma investigação mais aprofundada.

Uma linha de pesquisa futura poderia examinar se os bloqueadores de CGRP e RAMP1 poderiam ser usados em conjunto com antibióticos para tratar meningite⁴ e aumentar a proteção.

“Qualquer coisa que encontrarmos que possa afetar o tratamento da meningite⁴ durante os estágios iniciais da infecção³, antes que a doença se agrave e se espalhe, pode ser útil para diminuir a mortalidade²⁵ ou minimizar os danos subsequentes”, disse Pinho-Ribeiro.

De forma mais ampla, o contato físico direto entre as células¹⁴ imunes e as células nervosas⁵ nas meninges² oferece novos caminhos tentadores para a pesquisa.

“Tem que haver uma razão evolutiva pela qual os macrófagos¹⁵ e os neurônios¹¹ da dor residem tão próximos”, disse Chiu. “Com nosso estudo, descobrimos o que acontece no cenário de infecção³ bacteriana, mas, além disso, como eles interagem durante a infecção³ viral, na presença de células¹⁴ tumorais ou no cenário de lesão²⁶ cerebral? Todas essas são questões futuras importantes e fascinantes.”

Confira o resumo do artigo publicado:

Bactérias sequestram um eixo neuroimune meníngeo para facilitar a invasão cerebral

As meninges² são densamente inervadas por neurônios¹¹ sensoriais nociceptivos que medeiam a dor e a cefaleia²⁷. A meningite⁴ bacteriana causa infecções¹⁷ potencialmente fatais das meninges² e do sistema nervoso central²⁸, afetando mais de 2,5 milhões de pessoas por ano. Não está claro como a dor e as interações neuroimunes afetam as defesas antibacterianas meníngeas¹⁹ do hospedeiro.

Neste estudo mostrou-se que os nociceptores Nav1.8+ sinalizam para células¹⁴ imunes nas meninges² através do neuropeptídeo peptídeo relacionado ao gene da calcitonina²⁹ (CGRP) durante a infecção³. Esse eixo neuroimune inibe as defesas do hospedeiro e exacerba a meningite⁴ bacteriana.

A ablação³⁰ de neurônios¹¹ nociceptores reduziu a invasão meníngea²³ e cerebral por dois patógenos bacterianos: Streptococcus pneumoniae e Streptococcus agalactiae. S. pneumoniae ativou nociceptores através de sua toxina¹⁰ formadora de poros pneumolisina para liberar CGRP dos terminais nervosos.

O CGRP atuou através da proteína 1 modificadora da atividade do receptor (RAMP1) em macrófagos¹⁵ meníngeos para polarizar suas respostas transcricionais, suprimindo a expressão de quimiocinas de macrófagos¹⁵, o recrutamento de neutrófilos³¹ e as defesas antimicrobianas durais.

A deficiência de RAMP1 específica de macrófagos¹⁵ ou o bloqueio farmacológico de RAMP1 aumentou as respostas imunes e a depuração bacteriana nas meninges² e no cérebro¹.

Portanto, as bactérias sequestram a sinalização CGRP-RAMP1 nos macrófagos¹⁵ meníngeos para facilitar a invasão cerebral. Visar como alvo esse eixo neuroimune nas meninges² pode aumentar as defesas do hospedeiro e potencialmente produzir tratamentos para meningite⁴ bacteriana.