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Ensaio de terapia genética mostra sucesso inicial em pessoas com hemofilia B

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Uma forma de terapia genética mostrou sucesso inicial no tratamento de uma forma rara de hemofilia1, mas não se sabe se o tratamento será eficaz a longo prazo.

Em um pequeno estudo com 10 pessoas com hemofilia1 B, nove ainda estavam sem necessidade de realizar o tratamento padrão da doença cerca de dois anos após receberem uma única injeção2 de terapia genética. Os resultados foram publicados no The New England Journal of Medicine.

A hemofilia1 B é uma condição genética rara que impede a coagulação3 do sangue4 de forma eficaz, às vezes causando sangramentos com risco de vida. Ela ocorre devido a uma mutação genética5 no cromossomo6 X que deixa as pessoas incapazes de produzir níveis suficientes da proteína fator IX, que é crucial para a coagulação3 do sangue4.

Atualmente, a doença é tratada com injeções regulares, geralmente semanais, de fator IX produzido em laboratório. Apesar deste tratamento, algumas pessoas continuam a ter danos articulares debilitantes.

Para testar o potencial da terapia genética para corrigir essa falha genética, pesquisadores da University College London, do Royal Free Hospital em Londres e da empresa de biotecnologia Freeline Therapeutics infundiram 10 homens adultos com hemofilia1 B com uma dose única de um tratamento chamado FLT180a, administrado via um vírus7 associado ao adenovírus.

Qualquer forma de hemofilia1 é muito mais comum em homens do que em mulheres, pois as últimas carregam dois cromossomos8 X e, portanto, só experimentam a condição se ambos os cromossomos8 forem afetados ou se um cromossomo6 estiver ausente ou não funcionar.

Saiba mais sobre "Hemofilia1", "Distúrbios da coagulação3 sanguínea" e "Mutações genéticas".

Vinte e seis semanas após a administração da terapia gênica, todos os participantes apresentaram níveis aumentados de fator IX, que variaram de acordo com a dose de terapia gênica que o indivíduo recebeu.

Cerca de dois anos depois, essa resposta foi sustentada em nove dos 10 participantes. No início do estudo, todos os homens tinham níveis de fator IX de 2% ou menos do que é considerado normal. Em seu último check-up relatado, isso variou de 23% a 260% nos nove participantes, dependendo da dose de terapia genética.

Além disso, os nove participantes não precisavam mais se submeter ao regime de tratamento anterior de injeções de fator IX.

“Remover a necessidade de pacientes com hemofilia1 de se injetarem regularmente com a proteína que falta é um passo importante para melhorar sua qualidade de vida”, disse Pratima Chowdary, da University College London, em comunicado.

Essa forma de terapia genética usa uma embalagem das proteínas9 encontradas no revestimento externo do vírus7 associado ao adenovírus para entregar uma cópia funcional de um gene diretamente aos tecidos de um indivíduo, compensando o gene que não está funcionando corretamente, de acordo com os pesquisadores. As proteínas9 recém-sintetizadas são então liberadas no sangue4.

Os participantes serão acompanhados por 15 anos no total. “O estudo de acompanhamento de longo prazo monitorará os pacientes quanto à durabilidade da expressão e vigilância para efeitos tardios”, disse Chowdary.

Com base nas evidências até agora sobre esse tipo de terapia genética, John McVey, da Universidade de Surrey, no Reino Unido, acredita que os níveis de fator IX dos participantes cairão a longo prazo. Além disso, as pessoas não podem receber essa terapia genética específica com o mesmo tipo de vetor viral mais de uma vez.

“O corpo pode reconhecer o vetor viral como estranho e aumentar os níveis de anticorpos10, que imediatamente se ligam ao vírus7 e o neutralizam”, diz McVey.

A terapia também exige que os participantes tomem imunossupressores regularmente para garantir que seu corpo não rejeite a FLT180a. O uso prolongado de imunossupressores tem sido associado a um aumento do risco de infecção11. McVey diz que não está claro por quanto tempo os participantes precisarão tomar imunossupressores.

Dos eventos adversos relatados no estudo, cerca de 10% estavam relacionados à terapia genética e 24% à imunossupressão12. Um coágulo13 de sangue4 grave ocorreu em um dos participantes que recebeu uma dose alta.

No geral, McVey diz que as descobertas são encorajadoras: “Há muito trabalho a ser feito, mas é muito promissor”.

“Há uma grande diferença entre uma injeção2 que cura você por um determinado período de tempo em comparação com a terapia de reposição – que é o que usamos agora – que requer injeções pelo menos uma vez por semana durante toda a vida”, diz ele.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a FLT180a (verbrinacogene setparvovec), uma terapia genética de vírus7 adeno-associado (VAA) dirigida ao fígado14 que usa um capsídeo sintético e uma proteína de ganho de função para normalizar os níveis de fator IX em pacientes com hemofilia1 B.

Neste estudo multicêntrico, aberto, de fase 1-2, avaliou-se a segurança e eficácia de doses variadas de FLT180a em pacientes com hemofilia1 B grave ou moderadamente grave (nível de fator IX, ≤2% do valor normal).

Todos os pacientes receberam glicocorticoides com ou sem tacrolimus para imunossupressão12 para diminuir o risco de respostas imunes relacionadas ao vetor. Após 26 semanas, os pacientes foram incluídos em um estudo de acompanhamento de longo prazo. Os desfechos primários foram segurança e eficácia, conforme avaliado pelos níveis de fator IX na semana 26.

Dez pacientes receberam uma das quatro doses de genomas de vetor (gv) de FLT180a por quilograma de peso corporal: 3,84×1011 gv, 6,40×1011 gv, 8,32×1011 gv ou 1,28×1012 gv. Após receber a infusão, todos os pacientes tiveram aumentos dose-dependentes nos níveis de fator IX.

Em um acompanhamento médio de 27,2 meses (variação de 19,1 a 42,4), a atividade sustentada do fator IX foi observada em todos os pacientes, exceto um, que retomou a profilaxia com fator IX.

Na data de corte dos dados (20 de setembro de 2021), cinco pacientes apresentavam níveis normais de fator IX (variação de 51 a 78%), três pacientes apresentavam níveis de 23 a 43% e um apresentava nível de 260%.

Dos eventos adversos relatados, aproximadamente 10% estavam relacionados à FLT180a e 24% à imunossupressão12. Aumentos nos níveis de aminotransferases hepáticas15 foram os eventos adversos mais comuns relacionados à FLT180a. Aumentos tardios nos níveis de aminotransferases ocorreram em pacientes que receberam tacrolimus prolongado além da redução de glicocorticoides. Um evento adverso grave de trombose16 de fístula17 arteriovenosa ocorreu no paciente com níveis elevados de fator IX.

O estudo concluiu que níveis sustentados de fator IX na faixa normal foram observados com baixas doses de FLT180a, mas foi necessária a imunossupressão12 com glicocorticoides com ou sem tacrolimus.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "Como se dá a coagulação3 sanguínea".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 21 de julho de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 21 de julho de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Ensaio de terapia genética mostra sucesso inicial em pessoas com hemofilia B. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1421840/ensaio-de-terapia-genetica-mostra-sucesso-inicial-em-pessoas-com-hemofilia-b.htm>. Acesso em: 2 out. 2022.

Complementos

1 Hemofilia: Doença transmitida de forma hereditária na qual existe uma menor produção de fatores de coagulação. Como conseqüência são produzidos sangramentos por traumatismos mínimos, sobretudo em articulações (hemartrose). Sua gravidade depende da concentração de fatores de coagulação no sangue.
2 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
3 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
4 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
5 Mutação genética: É uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
6 Cromossomo: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
7 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
8 Cromossomos: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
9 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
10 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
11 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
12 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
13 Coágulo: 1. Em fisiologia, é uma massa semissólida de sangue ou de linfa. 2. Substância ou produto que promove a coagulação do leite.
14 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
15 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
16 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
17 Fístula: Comunicação anormal entre dois órgãos ou duas seções de um mesmo órgão entre si ou com a superfície. Possui um conduto de paredes próprias.
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