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Variante genética encontrada em centenários parece retardar o processo de envelhecimento

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Uma variante genética rara identificada em pessoas que viveram até 100 anos ou mais parece retardar os processos fundamentais que causam o envelhecimento. A variante rara do gene SIRT6 aumenta o reparo do DNA em células1 humanas, o que faz a equipe por trás da pesquisa acreditar que conhecer os efeitos dessa variante pode impulsionar os esforços para desenvolver medicamentos antienvelhecimento.

Numerosos estudos em animais mostraram que a atividade de uma proteína chamada SIRT6 está fortemente ligada à vida útil máxima. Vera Gorbunova, da Universidade de Rochester, em Nova York, e seus colegas decidiram encontrar variantes no gene para SIRT6 que prolongam a vida humana.

Eles compararam as sequências genéticas em 500 judeus Asquenazes centenários com outros 500 judeus Asquenazes cujas famílias não são especialmente longevas. Eles descobriram que 1% dos centenários tinham uma variante que a equipe chamou de centSIRT6, em comparação com 0,5% do grupo de comparação.

Os números eram muito pequenos para que isso fosse estatisticamente significativo, mas em um grande banco de dados de 150.000 pessoas de diversas origens étnicas, a equipe também descobriu que as pessoas de vida mais longa eram mais propensas a ter a variante centSIRT6.

Em uma série de experimentos de laboratório em células1 humanas, a equipe descobriu que essa variante tem vários efeitos que se espera que possam retardar o envelhecimento.

Saiba mais sobre "O processo de envelhecimento" e "Longevidade - o que é".

Um estudo anterior do grupo de pesquisadores, publicado na revista Trends in Cell Biology, explorou como a Sirtuína 6 liga a longevidade com a estabilidade do genoma e do epigenoma.

A Sirtuína 6 (SIRT6) tem estado no centro das atenções da pesquisa sobre o envelhecimento porque os fenótipos progeróides estão associados à deficiência de SIRT6. A SIRT6 tem múltiplas funções moleculares, incluindo reparo de DNA e regulação de heterocromatina, que posicionam a SIRT6 como um eixo central que regula a estabilidade do genoma e do epigenoma.

A instabilidade genômica causada por danos persistentes no DNA e mutações acumuladas, juntamente com alterações na paisagem epigenética e desrepressão de elementos genéticos repetitivos, surgiram como mecanismos que impulsionam o envelhecimento do organismo.

Níveis aprimorados de expressão ou atividade da SIRT6 fornecem caminhos para estratégias de rejuvenescimento. A revisão realizada se concentrou no papel da SIRT6 na manutenção da estabilidade do genoma e do epigenoma e sua ligação com a longevidade.

Foi proposto um modelo onde a SIRT6, juntamente com laminas, controlam o envelhecimento e rejuvenescimento mantendo o silenciamento epigenético de elementos repetitivos.

Já no estudo mais recente, ainda não revisado por pares e disponibilizado na plataforma bioRxiv, os pesquisadores aprofundaram em como a rara variante da SIRT6 encontrada em centenários aumenta a estabilidade do genoma e a interação com lamina A. As laminas são escleroproteínas que providenciam função estrutural e regulação da transcrição no núcleo celular. Estão também envolvidas no posicionamento de poros nucleares.

A sirtuína 6 (SIRT6) é uma enzima2 desacetilase e mono-ADP ribosil transferase (mADPr) envolvida em múltiplas vias celulares implicadas na regulação do envelhecimento e do metabolismo3. O sequenciamento direcionado identificou um alelo4 da SIRT6 contendo duas substituições ligadas (N308K/A313S) como enriquecido em judeus Asquenazes (JA) centenários em comparação com indivíduos controle também JA.

A caracterização deste alelo4 da SIRT6 (centSIRT6) demonstrou que ele é um supressor5 mais forte de retrotransposons LINE1, que confere estimulação aprimorada do reparo de quebra de fita dupla de DNA e morte de células1 cancerígenas mais robusta em comparação com o tipo selvagem.

Surpreendentemente, o centSIRT6 apresentou atividade de desacetilase mais fraca, mas atividade de mADPr mais forte, em uma faixa de concentrações e substratos de NAD+. Além disso, o centSIRT6 exibiu uma interação mais forte com Lamina A/C (LMNA), que se correlacionou com a ribosilação aprimorada de LMNA.

Esses resultados sugerem que a função aprimorada da SIRT6 contribui para a longevidade humana, melhorando a manutenção do genoma por meio do aumento da atividade do mADPr e da interação aprimorada com LMNA.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos", "Envelhecimento saudável" e "Mutações genéticas".

 

Fontes:
Trends in Cell Biology, publicação em 17 de julho de 2021.
bioRxiv, publicação em 13 de dezembro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 31 de janeiro de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Variante genética encontrada em centenários parece retardar o processo de envelhecimento. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1409850/variante-genetica-encontrada-em-centenarios-parece-retardar-o-processo-de-envelhecimento.htm>. Acesso em: 10 ago. 2022.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
3 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
4 Alelo: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
5 Supressor: 1. Que ou o que suprime. 2. Em genética, é o gene que torna o fenótipo idêntico àquele determinado pelo alelo não mutante (diz-se de mutação).
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