Novo tipo de neurônio descoberto apenas em cérebros de primatas pode ajudar os cientistas a melhorar os estudos sobre doenças neuropsiquiátricas

Primatas e roedores, que descendem de um ancestral comum há cerca de 90 milhões de anos, exibem profundas diferenças de comportamento e capacidade cognitiva¹; a base celular para essas diferenças é desconhecida.

Agora um novo estudo, publicado na revista Nature, encontrou as principais diferenças entre os cérebros humanos e de animais de laboratório, o que pode ajudar os cientistas a melhorar os estudos sobre doenças neuropsiquiátricas.

Doenças neuropsiquiátricas como esquizofrenia² e autismo são uma interação complexa de produtos químicos cerebrais, meio ambiente e genética que requerem um estudo cuidadoso para compreender as causas raízes. Os cientistas tradicionalmente confiam em amostras retiradas de camundongos e primatas não humanos para estudar como essas doenças se desenvolvem. Mas a questão permanece: os cérebros desses sujeitos são semelhantes o suficiente aos humanos para produzir percepções úteis?

Esse novo trabalho do Broad Institute do MIT e Harvard aponta para uma resposta. No estudo, pesquisadores do Stanley Center for Psychiatric Research do Broad relatam várias diferenças importantes nos cérebros de furões, camundongos, primatas não humanos e humanos, todos focados em um tipo de neurônio chamado interneurônios³. O mais surpreendente é que a equipe encontrou um novo tipo de interneurônio apenas em primatas, localizado em uma parte do cérebro⁴ chamada estriado, que está associada à doença de Huntington e potencialmente à esquizofrenia².

As descobertas podem ajudar a acelerar a pesquisa sobre as causas e os tratamentos para doenças neuropsiquiátricas, ajudando os cientistas a escolher o modelo de laboratório que melhor imita as características do cérebro⁴ humano que podem estar envolvidas nessas doenças.

“Os dados deste trabalho informarão o estudo das doenças do cérebro⁴ humano porque nos ajudam a pensar sobre quais características do cérebro⁴ humano podem ser estudadas em camundongos, quais características requerem organismos superiores, como saguis, e por que os modelos de camundongos muitas vezes não refletem os efeitos das mutações correspondentes em humanos”, disse Steven McCarroll, autor sênior⁵ do estudo, diretor de genética do Stanley Center e professor de genética da Harvard Medical School.

“Disfunções de interneurônios³ têm sido fortemente associadas a vários distúrbios cerebrais, incluindo transtorno do espectro autista e esquizofrenia”, disse Guoping Feng, coautor do estudo, diretor de sistemas modelo e neurobiologia do Stanley Center e professor de neurociência no McGovern Institute for Brain Research do MIT. “Esses dados demonstram ainda a importância única dos modelos de primatas não humanos na compreensão dos mecanismos neurobiológicos dos distúrbios cerebrais e no desenvolvimento e teste de abordagens terapêuticas”.

Saiba mais sobre "Esquizofrenia²", "Doença de Huntington" e "Autismo".

Os interneurônios³ formam nós-chave nos circuitos neurais do cérebro⁴ e ajudam a regular a atividade neuronal ao liberar o neurotransmissor GABA⁶, que inibe o disparo de outros neurônios⁷.

Fenna Krienen, pós-doutoranda no laboratório de McCarroll e primeira autora do artigo da Nature, e seus colegas queriam rastrear a história natural dos interneurônios³.

“Queríamos obter uma compreensão da trajetória evolutiva dos tipos de células⁸ que constituem o cérebro”, disse Krienen. “E então começamos a adquirir amostras de espécies que pudessem informar esse entendimento da divergência evolutiva entre os humanos e os modelos que tantas vezes representam os humanos nos estudos da neurociência.”

Nesse estudo, usou-se o sequenciamento de RNA de núcleo único para traçar o perfil da expressão de RNA em 188.776 interneurônios³ individuais em regiões homólogas do cérebro⁴ de três primatas (humano, macaco e sagui), um roedor (camundongo) e uma doninha (furão).

Os pesquisadores pensaram que, como os interneurônios³ são encontrados em todos os vertebrados, as células⁸ seriam relativamente estáticas de espécie para espécie.

“Mas com essas medições sensíveis e muitos dados de várias espécies, temos uma imagem diferente sobre como os interneurônios³ são vivos, em termos das maneiras como a evolução ajustou seus programas ou suas populações de uma espécie para a outra”, disse Krienen.

Os tipos de interneurônios³ homólogos – que foram prontamente identificados por seus padrões de expressão de RNA – variaram em abundância e em expressão de RNA entre furões, camundongos e primatas, mas variaram menos entre os primatas. Apenas uma fração modesta dos genes identificados como "marcadores" de subtipos de interneurônios³ específicos em qualquer espécie tinha essa propriedade em outra espécie.

No neocórtex primata, dezenas de genes mostraram gradientes de expressão espacial entre interneurônios³ do mesmo tipo, o que sugere que a variação regional em contextos corticais molda os padrões de expressão de RNA de interneurônios³ neocorticais adultos.

Descobriu-se que um tipo de interneurônio que estava anteriormente associado ao hipocampo⁹ de camundongo – a "célula¹⁰ de hera", que tem características de forma de neuróglia – se tornou abundante em todo o neocórtex de humanos, macacos e saguis, mas não em camundongos ou furões.

Também foi encontrada uma inovação subcortical notável: um tipo de interneurônio estriatal abundante em primatas que não tinha contrapartida molecularmente homóloga em camundongos ou furões. Esses interneurônios³ expressavam uma combinação única de genes que codificam fatores de transcrição, receptores e neuropeptídeos e constituíam cerca de 30% dos interneurônios³ estriados em saguis e humanos.

“Embora esperássemos que as grandes inovações nos cérebros de humanos e primatas estivessem no córtex cerebral, que tendemos a associar com a inteligência humana, foi na verdade no venerável estriado que Fenna descobriu a inovação celular mais dramática no cérebro⁴ de primata”. disse McCarroll. “Esse tipo de célula¹⁰ nunca foi descoberto antes, porque os camundongos não têm nada parecido.”

 “A questão sobre o que fornece a ‘vantagem humana’ nas habilidades cognitivas é uma das questões fundamentais que os neurobiologistas se esforçaram para responder”, disse Gordon Fishell, líder do grupo no Stanley Center, professor de neurobiologia na Harvard Medical School e colaborador no estudo. “Essas descobertas levantam a questão de ‘como podemos construir cérebros melhores?’ Parece que pelo menos parte da resposta deriva da criação de uma nova lista de peças.”

Uma melhor compreensão de como esses neurônios⁷ inibitórios variam entre humanos e modelos de laboratório fornecerá aos pesquisadores novas ferramentas para investigar vários distúrbios cerebrais. Em seguida, os pesquisadores desenvolverão este trabalho para determinar as funções específicas de cada tipo de interneurônio.

“Ao estudar os distúrbios do neurodesenvolvimento, você gostaria de se convencer de que seu modelo é apropriado para comportamentos sociais realmente complexos”, disse Krienen. “E o principal tema abrangente do estudo foi que os primatas em geral parecem ser muito semelhantes uns aos outros em todas essas inovações dos interneurônios³.”

Leia também sobre "Neurociência - o que ela estuda", "O papel dos neurotransmissores" e "Distúrbio neurocognitivo".

Fontes:
Nature, publicação em 30 de setembro de 2020.
Broad Institute, notícia publicada em 30 de setembro de 2020.