Quatro crianças com câncer cerebral terminal foram salvas por nova imunoterapia

Quatro crianças com cânceres cerebrais tradicionalmente incuráveis continuam vivas anos após receberem uma terapia celular experimental de estimulação do sistema imunológico¹ em um ensaio clínico. Três delas, inclusive, não apresentam mais sinais² da doença. As descobertas foram relatadas na revista Nature Medicine.

“Essas crianças estão conseguindo crescer, é algo realmente incrível”, diz Gene Hwang, do Children’s National Hospital, em Washington, D.C., EUA.

O tratamento experimental, chamado de terapia com células³ T direcionadas a antígenos⁴ associados a tumores (TAA), foi administrado a 33 crianças e jovens adultos. Eles haviam sido diagnosticados recentemente com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) – uma forma altamente agressiva de câncer⁵ cerebral – ou apresentavam outros tumores cerebrais que não haviam respondido aos tratamentos convencionais. O estudo concentrou-se nesses tipos de tumor⁶ porque “eles são invariavelmente fatais; não há mais nada a fazer por esses pacientes”, afirma Catherine Bollard, membro da equipe e também integrante do Children’s National Hospital.

Crianças com DIPG geralmente sobrevivem por menos de um ano; no entanto, uma das crianças com essa condição que foi tratada continua viva mais de dois anos após receber a terapia com células³ T TAA.

Entre os participantes com outros tipos de tumores cerebrais, três apresentaram uma resposta notável à terapia. Eles sofriam de formas agressivas de glioblastoma recorrente, astroblastoma ou meduloblastoma e haviam passado anteriormente por até 17 ciclos de tratamentos, como quimioterapia⁷ e radioterapia⁸, sem sucesso. Desde que receberam a terapia com células³ T TAA, as três crianças continuam vivas e sem sinais² da doença, em um período que varia de dois a cinco anos após o tratamento.

“Ainda mantenho contato com uma das famílias, e eles são imensamente gratos pelo fato de o filho ainda estar com eles hoje”, diz Bollard.

Leia sobre "Câncer⁵ infantil", "O glioma e as suas características" e "Imunoterapia".

O estudo foi de pequena escala e não incluiu um grupo de controle para comparar a terapia com o tratamento padrão. No entanto, Bollard afirma: “Estamos muito animados porque, embora tenha sido apenas um estudo de segurança de fase I, parece ter havido um sinal⁹ de eficácia.” Ainda não está claro por que o tratamento funcionou para algumas crianças e não para outras, acrescenta ela.

“Ninguém está pulando de alegria e dizendo ‘é isso aí’ ainda, mas é algo promissor e representa mais um passo na nossa compreensão de como utilizar terapias celulares para combater tumores cerebrais”, afirma Tim Hassall, do Queensland Children’s Hospital, na Austrália.

A terapia consiste em coletar uma amostra de sangue¹⁰ do paciente, isolar células³ do sistema imunológico¹ conhecidas como células³ T e, essencialmente, treiná-las em laboratório para atacar três marcadores proteicos, chamados de antígenos⁴, comumente encontrados em tumores cerebrais pediátricos, explica Bollard. Esse processo é realizado expondo as células³ T a outras células³ que apresentam esses antígenos⁴ e, em seguida, multiplicando seletivamente as células³ T que os reconhecem. As células³ T multiplicadas são então reintroduzidas no paciente por via intravenosa, permitindo que seu próprio sistema imunológico¹ combata o câncer⁵ de forma mais eficaz.

A terapia com células³ T direcionadas a TAA difere da terapia com células³ CAR-T, amplamente utilizada hoje no tratamento de cânceres do sangue¹⁰, mas que geralmente apresenta baixa eficácia contra tumores sólidos. Na terapia com células³ CAR-T, as células³ T dos pacientes passam por modificação genética para receber receptores sintéticos – chamados de receptores de antígenos⁴ quiméricos (CARs) – que as ajudam a detectar antígenos⁴ específicos em células³ cancerígenas, geralmente aquelas associadas a cânceres do sangue¹⁰. Em contrapartida, a terapia com células³ T direcionadas a TAA não envolve engenharia genética, permite atacar múltiplos antígenos⁴ tumorais e pode ser mais eficaz no tratamento de tumores sólidos.

Até o momento, a terapia com células³ T TAA parece apresentar menos efeitos colaterais¹¹ do que a terapia com células³ CAR-T, possivelmente por não modificar geneticamente as células³ T do paciente, diz Bollard. No estudo clínico, a maioria dos pacientes tolerou bem a terapia; fadiga¹² e dor de cabeça¹³ foram os efeitos colaterais¹¹ mais frequentes. Dois pacientes apresentaram inchaço¹⁴ do tumor⁶, mas isso pode ter ocorrido devido ao grande volume tumoral que já possuíam, observa Bollard.

A equipe está iniciando agora mais dois estudos clínicos dessa terapia para crianças com tumores cerebrais. Em um deles, a terapia com células³ T TAA será combinada com uma técnica de ultrassom que abre a barreira hematoencefálica, na expectativa de permitir que uma quantidade maior de células³ T chegue ao cérebro¹⁵. No outro estudo, o tumor⁶ de cada paciente passará por sequenciamento genético para identificar seus antígenos⁴ específicos, permitindo que as células³ T sejam treinadas de forma personalizada para atacar esses antígenos⁴.

“Nos últimos 20 anos, mais ou menos, não houve avanços significativos na melhoria da sobrevida¹⁶ nesses casos de tumores cerebrais pediátricos; por isso, é empolgante ver uma área de tratamento totalmente nova se abrindo”, diz Hassall.

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Células³ T direcionadas a múltiplos antígenos⁴ em tumores pediátricos do sistema nervoso central¹⁷: um estudo de fase 1

Os tumores do sistema nervoso central¹⁷ (SNC¹⁸) são os cânceres mais letais em crianças, o que ressalta a necessidade de novas terapias. Os antígenos⁴ associados a tumores (TAAs) WT1, PRAME e survivina são amplamente expressos por esses tumores, e uma técnica de produção foi desenvolvida para direcionar esses TAAs intracelulares utilizando células³ T autólogas não modificadas geneticamente.

Assim, conduziu-se o estudo ReMIND, um estudo adaptativo de fase 1, aberto e de determinação de dose, para avaliar a segurança e a viabilidade de células³ T trivalentes autólogas, administradas sistemicamente e direcionadas a WT1, PRAME e survivina, em crianças com tumores do SNC¹⁸.

Os pacientes elegíveis foram distribuídos em três grupos: aqueles com glioma pontino intrínseco difuso recém-diagnosticado, sem linfodepleção (braço A; n = 16 inscritos, n = 11 infundidos); aqueles com neoplasias¹⁹ malignas recorrentes ou recidivadas do SNC¹⁸ fora do tronco encefálico²⁰, sem linfodepleção (braço B; n = 28 inscritos, n = 18 infundidos); e aqueles com neoplasias¹⁹ malignas recorrentes ou recidivadas do SNC¹⁸ fora do tronco encefálico²⁰, com linfodepleção (braço C; n = 7 inscritos, n = 4 infundidos).

Os desfechos primários foram segurança, viabilidade e determinação da dose máxima tolerada; os desfechos secundários incluíram eficácia preliminar e correlações imunobiológicas, como a persistência in vivo das células³ T específicas para TAAs e a ativação imune sistêmica.

O nível de dose 3 (8 × 10⁷ células³/m² por dose) foi definido como a dose máxima tolerada. O tratamento foi bem tolerado; fadiga¹² e cefaleia²¹ foram os eventos adversos mais comuns, embora tenham ocorrido dois eventos adversos graves possivelmente relacionados, caracterizados por edema²² tumoral. Um evento de grau 5, em um paciente com glioma pontino intrínseco difuso apresentando hidrocefalia²³, edema²² tumoral e insuficiência respiratória²⁴, foi classificado como toxicidade²⁵ limitante da dose.

A mediana de sobrevida¹⁶ global para o braço A foi de 13,7 meses a partir do diagnóstico²⁶ (variação: 6,2-32,0), e a mediana de sobrevida¹⁶ livre de progressão para os braços B/C foi de 5,0 meses a partir da infusão (variação: 0,5-51,6).

Três pacientes dos braços B/C permanecem vivos e livres de doença após 31,8, 41,2 e 51,6 meses, sem necessidade de tratamento adicional, incluindo um caso de resposta completa.

O estudo atingiu os desfechos primários de segurança e viabilidade, apresentando alguns sinais² preliminares de eficácia.