Matar as células senescentes pode tratar doenças relacionadas à idade: resultados promissores observados no edema macular diabético

À espreita por todo o corpo, do fígado¹ ao cérebro², estão entidades semelhantes a zumbis, conhecidas como células³ senescentes⁴. Elas já não se dividem nem funcionam como antes, mas resistem à morte e emitem uma mistura nociva de sinais⁵ biológicos que podem retardar a cognição⁶, aumentar a fragilidade e enfraquecer o sistema imunológico⁷. O pior de tudo é que o número delas aumenta com a idade.

Recentemente, pesquisadores estão usando novas moléculas, células³ imunológicas projetadas e terapia genética para matar essas células³ senescentes⁴ e tratar doenças relacionadas à idade.

Por mais de uma década, os pesquisadores têm tentado ver se conseguem destruir seletivamente essas células³ com uma variedade de medicamentos. Em um estudo pivotal publicado em 2015, uma equipe da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, EUA, e do Scripps Research Institute em Júpiter, Florida, EUA, descobriu que uma combinação de dois compostos, chamados dasatinibe e quercetina, matava células³ senescentes⁴ em camundongos idosos. O tratamento tornou os camundongos menos frágeis, rejuvenesceu seus corações e aumentou sua resistência na corrida. A descoberta abriu as portas para uma nova área da medicina chamada senolítica.

Agora, novos resultados de estudos em animais e ensaios clínicos⁸ em humanos deram impulso ao campo. Em camundongos e macacos, pesquisadores estão utilizando ferramentas genéticas para reprogramar e matar células³ senescentes⁴. Outros estão projetando células³ imunológicas senolíticas. E cerca de 20 ensaios clínicos⁸ estão em andamento. Pesquisadores estão testando medicamentos novos e reaproveitados que possam ter propriedades senolíticas, na esperança de combater doenças relacionadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer⁹, doença pulmonar e doença renal¹⁰ crônica.

“Estou convencido de que os senolíticos terão um impacto na prática clínica”, afirma Anirvan Ghosh, diretor executivo da Unity Biotechnology, uma empresa no sul de São Francisco, Califórnia, que está desenvolvendo senolíticos. “Acho que a questão é realmente como é o agente e qual é o primeiro medicamento aprovado.”

Leia sobre "O processo de envelhecimento", "Sistema imunológico⁷" e "Edição genética".

As células³ senescentes⁴ foram descritas pela primeira vez em 1961 pelos biólogos norte-americanos Leonard Hayflick e Paul Moorhead, que descobriram que as células³ humanas em uma placa¹¹ em laboratório não se dividem mais do que cerca de 50 vezes antes de morrerem ou entrarem no estado crepuscular da senescência celular. No laboratório, pode levar semanas para que as células³ em divisão se tornem senescentes⁴. Mas os pesquisadores ainda não descobriram quanto tempo demora este processo no corpo, quanto tempo duram as células³ senescentes⁴ e se todos os tipos de células³ podem tornar-se senescentes⁴.

Além de atingir os limites da divisão celular, a senescência celular pode surgir devido a outros fatores, como lesões¹² físicas, desnutrição¹³ ou danos no DNA causados pela luz UV. Os pesquisadores inicialmente pensaram que o processo de senescência evoluiu para evitar que células³ danificadas se replicassem incontrolavelmente e causassem câncer¹⁴. Até certo ponto, este poderia ser o caso, mas não fazia sentido que as células³ permanecessem no corpo em vez de simplesmente morrerem, como através do programa controlado de morte celular conhecido como apoptose¹⁵.

Pesquisadores acabaram descobrindo que as células³ senescentes⁴ estavam evitando a apoptose¹⁵ para que pudessem realizar um serviço, emitindo uma potente mistura de sinais⁵ inflamatórios – incluindo as citocinas¹⁶ interleucina-6 e interferon-γ – que estimulam o sistema imunológico⁷ a eliminar células³ danificadas. Isso ajuda a abrir espaço para a regeneração e reparação dos tecidos danificados.

O processo funciona bem até que o sistema imunológico⁷ enfraqueça com a idade, levando ao acúmulo de células³ senescentes⁴ que provocam inflamação¹⁷ excessiva. Pesquisadores descobriram que o acúmulo de células³ senescentes⁴ e a inflamação¹⁷ relacionada à idade estão correlacionados com muitas doenças, incluindo osteoporose¹⁸, diabetes¹⁹, doenças cardíacas, doença renal¹⁰ e doença de Alzheimer⁹. Para muitos cientistas da área, esta constatação provocou uma mudança na compreensão do que as células³ estão fazendo para descobrir como matá-las.

Uma estratégia chave na senolítica envolve o desenvolvimento de medicamentos que impeçam as células³ senescentes⁴ de resistir à apoptose¹⁵. Normalmente, as células³ sobrevivem produzindo proteínas²⁰ anti-morte. Bloquear essas proteínas²⁰ com medicamentos pode forçar as células³ a sucumbirem à morte.

A Unity Biotechnology está na vanguarda desta abordagem, afirmam os pesquisadores. Em um estudo recente, publicado na revista Nature Medicine, Ghosh e colegas descobriram que as células³ senescentes⁴ eram mais abundantes nas retinas de camundongos diabéticos do que nas de camundongos saudáveis. Era possível, previu a equipe, que as células³ senescentes⁴ nos vasos sanguíneos²¹ do olho²² desempenhassem um papel na perda de visão²³ relacionada ao diabetes¹⁹.

Esta condição, conhecida como edema macular²⁴ diabético, é causada por níveis elevados de açúcar²⁵ no sangue²⁶ e faz com que esses delicados vasos sanguíneos²¹ vazem, principalmente em indivíduos mais velhos. Essa doença ocular é uma das principais causas de cegueira em todo o mundo, estimando-se que afete 27 milhões de adultos. Mas cerca de metade dos pacientes obtém poucos benefícios do tratamento padrão, que utiliza um medicamento contra o câncer¹⁴ originalmente desenvolvido para retardar o crescimento dos vasos sanguíneos²¹. “Há uma necessidade não atendida”, diz Ghosh.

Os pesquisadores desenvolveram um medicamento, chamado foselutoclax, que bloqueia a ação da BCL-xL, uma proteína chave anti-morte que é abundante nas células³ senescentes⁴. Quando injetaram o medicamento nos olhos²⁷ de camundongos diabéticos, ele matou as células³ senescentes⁴ nos vasos sanguíneos²¹ que irrigam a retina²⁸, mas não as células³ saudáveis. “Vemos uma eliminação muito seletiva”, diz Ghosh.

O medicamento senolítico reduziu o vazamento dos vasos sanguíneos²¹ da retina²⁸ em camundongos diabéticos em cerca de 50%. Além disso, os camundongos tratados tiveram melhor desempenho nos testes de visão²³ em comparação com os controles.

Em seguida, a equipe recorreu aos humanos. Em um ensaio de fase II, os pesquisadores administraram uma única injeção²⁹ de foselutoclax nos olhos²⁷ de cerca de 30 pessoas. Onze meses depois, aqueles tratados com o senolítico conseguiram ler, em média, 5,6 letras a mais no exame de um oftalmologista³⁰ em comparação com os participantes que receberam tratamento com placebo³¹.

Depois de apenas algumas semanas, diz Ghosh, uma participante ligou para ele para dizer que o tratamento estava facilitando muito a vida dela. Outro observou rápidas melhorias na visão²³ das cores. A equipe espera publicar os resultados ainda este ano, mas enquanto isso, a Unity está realizando outro ensaio de fase II que comparará o senolítico com a terapia padrão.

Os resultados da Unity são promissores, dizem os pesquisadores. “Penso que nos próximos cinco anos poderemos ver este tratamento para o edema macular²⁴ diabético ser oferecido na prática clínica”, diz Sundeep Khosla, que estuda o envelhecimento na Mayo Clinic.

Saiba mais sobre "Apoptose¹⁵: o que é", "O que é inflamação¹⁷" e "Complicações do diabetes³² mellitus".

Confira a seguir o resumo do artigo já publicado pela equipe, com os resultados do ensaio pré-clínico de fase 1. Em seguida confira o comunicado de imprensa relatando os resultados do ensaio de fase 2.

Terapêutica³³ direcionada à senescência celular no edema macular²⁴ diabético

A função comprometida da barreira endotelial vascular³⁴ é uma característica saliente das complicações diabéticas, como o edema macular²⁴ diabético (EMD) que ameaça a visão²³. Os padrões atuais de tratamento para EMD controlam aspectos da doença, mas exigem administração intravítrea frequente e são pouco eficazes em grandes subgrupos de pacientes.

Neste estudo, forneceu-se evidências de que uma carga elevada de células³ senescentes⁴ na retina²⁸ desencadeia características fundamentais da patologia³⁵ do EMD e realizou-se um teste inicial de terapia senolítica em pacientes com EMD.

Em modelos de cultura celular, a hiperglicemia³⁶ sustentada provocou senescência celular em subconjuntos de células³ endoteliais vasculares³⁷ exibindo junções transendoteliais perturbadas associadas a uma função de barreira deficiente e levando à microinflamação.

A eliminação farmacológica de células³ senescentes⁴ em um modelo de EMD em camundongos reduz o vazamento vascular³⁴ retiniano induzido por diabetes¹⁹ e preserva a função retiniana.

Em seguida, foi conduzido um estudo de segurança de dose única ascendente de fase 1 de UBX1325 (foselutoclax), um inibidor de BCL-xL senolítico de pequenas moléculas, em pacientes com EMD avançado para os quais a terapia com fator de crescimento endotelial antivascular não era mais considerada benéfica. O objetivo principal de avaliação da segurança e tolerabilidade do UBX1325 foi alcançado.

Coletivamente, os dados sugerem que a terapêutica³³ direcionada às células³ senescentes⁴ na retina²⁸ diabética com um inibidor de BCL-xL pode fornecer uma intervenção modificadora da doença de longa duração para o EMD. Esta hipótese precisará ser verificada em ensaios clínicos⁸ maiores.

Unity Biotechnology anuncia resultados positivos de 48 semanas da fase 2 do estudo BEHOLD de UBX1325 em pacientes com edema macular²⁴ diabéticos

• Uma única injeção²⁹ de UBX1325 levou a uma melhora estatisticamente e clinicamente significativa na Melhor Acuidade Visual³⁸ Corrigida (MAVC) de +6,2 letras no gráfico ETDRS desde o início às 48 semanas.
• Aproximadamente 53% dos pacientes tratados com UBX1325 não necessitaram de injeções adicionais durante 48 semanas.
• A estrutura da retina²⁸, medida pela espessura do subcampo central (ESC), foi mantida em pacientes tratados com UBX1325 durante todo o estudo.
• O UBX1325 apresentou um perfil de segurança e tolerabilidade favorável, sem evidência de inflamação¹⁷ intraocular.

O estudo BEHOLD inscreveu pacientes que, apesar de estarem em tratamento anti-VEGF por pelo menos 6 meses, apresentavam déficits persistentes de acuidade visual³⁸ e líquido retiniano residual.

No início do estudo, os pacientes apresentavam uma acuidade visual³⁸ média de 61,4 letras ETDRS e uma ESC de aproximadamente 439,6 mícrons. Nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo, os pacientes receberam uma média de 4 injeções de anti-VEGF, com a última injeção²⁹ de anti-VEGF ocorrendo 3-6 semanas antes da randomização. Cinquenta pacientes completaram a extensão do estudo de 48 semanas.

O UBX1325 demonstrou um perfil de segurança e tolerabilidade favorável, sem casos de inflamação¹⁷ intraocular, oclusão da artéria retiniana³⁹, endoftalmite ou vasculite⁴⁰.

Os pacientes tratados com UBX1325 tiveram uma alteração média na MAVC de +6,2 letras ETDRS desde o início até 48 semanas (p = 0,0037), representando uma diferença de +5,6 letras ETDRS em comparação com pacientes tratados com placebo³¹ (p = 0,1198).

Com base em uma análise da alteração da MAVC desde o início até a última observação antes do resgate anti-VEGF ou da participação no final do estudo, o UBX1325 mostrou uma vantagem de +7,6 letras ETDRS sobre o placebo³¹ (p = 0,0007)

Aproximadamente 53% dos pacientes tratados com UBX1325 passaram 48 semanas sem necessidade de qualquer tratamento de resgate anti-VEGF, em comparação com apenas 22% dos pacientes no braço de placebo³¹.

Os pacientes tratados com UBX1325 tiveram uma alteração média na ESC de -16,6 mícrons em relação ao valor basal às 40 semanas, representando uma melhoria em comparação com a alteração de -56,3 mícrons no grupo placebo³¹ (p = 0,0479). Às 48 semanas, o UBX1325 teve uma alteração média de -13,7 mícrons, representando uma melhoria de -37,9 mícrons em comparação com o placebo³¹ (p = NS [não significativo], em parte devido ao baixo número de pacientes no grupo placebo³¹ que permaneceram livres de resgate às 48 semanas).

“Os pacientes com EMD são difíceis de tratar, muitas vezes necessitando de injeções frequentes para diminuir o edema⁴¹ retiniano e melhorar ou mesmo manter a visão²³. Neste estudo, o UBX1325 alcançou melhora visual com uma única injeção²⁹ e manteve essa melhora em mais de 50% dos pacientes durante um ano”, disse Jeffrey S. Heier, MD, Diretor de Pesquisa de Retina²⁸ da Ophthalmic Consultants of Boston. “O UBX1325, com um novo mecanismo de ação, pode ser uma importante opção terapêutica³³ para pacientes⁴² com uma doença tão complexa e multifatorial.”

Veja também sobre "O que é degeneração macular⁴³" e "Retinopatia diabética⁴⁴".

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 06 de fevereiro de 2024.
Unity Biotechnology, comunicado publicado em 24 de abril de 2023.
Nature, notícia publicada em 15 de maio de 2024.