Neuroblastoma: descoberta de possível mecanismo que causa remissão espontânea do tumor pode ajudar a desenvolver novo tratamento
O neuroblastoma é um câncer1 infantil do sistema nervoso2 que pode entrar em remissão por conta própria. Agora, em estudo publicado na revista Nature Cancer1, pesquisadores identificaram uma possível razão e usaram o mecanismo subjacente para tratar tumores em camundongos.
Certos tipos de neuroblastoma têm células3 que dependem de um aminoácido para evitar as tentativas do sistema imunológico4 de destruí-las. Suprimir a produção desse aminoácido em camundongos levou a uma redução no tamanho do tumor5 e remissão do câncer1 – uma técnica que pode ser usada em futuros testes em humanos.
Andrés Flórez, da Universidade de Harvard, e Hamed Alborzinia, do German Cancer1 Research Center, analisaram células3 tumorais cultivadas de um tipo particularmente agressivo de neuroblastoma. Esta forma tem expressões anormais do gene MYCN, que faz com que as células3 consumam grandes quantidades de ferro. Esse mineral é necessário para o crescimento e proliferação celular, mas, em excesso, pode danificar as membranas celulares e induzir a morte celular – processo conhecido como ferroptose.
Flórez e seus colegas descobriram que essas células3 de neuroblastoma escaparam do processo com a ajuda de um aminoácido chamado cisteína.
“A cisteína na verdade protege as células3 de todo esse dano e, quando a retiramos das células3, elas ficam extremamente sensíveis à ferroptose”, diz Flórez. “As células3 morreram massivamente, mas apenas as células3 que tinham esse gene MYCN.”
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Camundongos tratados com dois medicamentos que suprimem a produção de cisteína tiveram uma redução de 60% no crescimento do tumor5 em comparação com um grupo controle que não recebeu nenhum tratamento. O grupo que recebeu os medicamentos também não teve efeitos colaterais6 aparentes. Ao parear este coquetel de medicamentos com uma terceira intervenção visando um gene responsável pelo reparo da membrana celular7, a equipe viu a remissão completa do tumor5 após 14 dias em 10 dos 12 camundongos e reduções significativas no tamanho do tumor5 nos outros dois.
O neuroblastoma é um dos cânceres mais comuns de se resolver espontaneamente por conta própria, um fenômeno observado principalmente em crianças menores de 18 meses. “Essas descobertas podem absolutamente ajudar a explicar esse fenômeno”, diz Julie Krystal, do Cohen Children’s Medical Center, em Nova York. Mais pesquisas precisariam ser feitas para testar a hipótese, mas Flórez diz que essa faixa etária tende a ter níveis mais baixos de cisteína.
Embora o tratamento em três frentes ainda precise ser otimizado antes que possa ser usado em ensaios clínicos8 em humanos, Flórez espera que abra as portas para o tratamento de outras formas agressivas de câncer1 também.
“O neuroblastoma é um tumor5 em crianças, então é muito específico”, diz Flórez. “Nosso objetivo é traduzir essa terapia em outros tumores que são mais frequentes em adultos, como câncer1 de pulmão9 e câncer1 de mama10, que também possuem esse gene MYCN anormal”.
No artigo publicado, os pesquisadores abordam como o gene MYCN medeia a dependência de cisteína e sensibiliza o neuroblastoma à ferroptose.
Eles relatam que a expressão aberrante de membros da família do fator de transcrição MYC prediz resultados clínicos ruins em muitos cânceres humanos. O MYC oncogênico altera profundamente o metabolismo11 e medeia uma resposta antioxidante para manter o equilíbrio redox.
Neste estudo, mostrou-se que o MYCN induz a peroxidação lipídica maciça na depleção12 da cisteína, o aminoácido limitante da taxa de biossíntese da glutationa (GSH), e sensibiliza as células3 à ferroptose, um tipo de morte celular oxidativa, não apoptótica e dependente de ferro.
A alta demanda de cisteína do neuroblastoma infantil amplificada pelo MYCN é atendida pela captação e transulfuração. Quando a captação é limitada, o uso de cisteína para a síntese de proteínas13 é mantido às custas da GSH, desencadeando a ferroptose e potencialmente contribuindo para a regressão espontânea do tumor5 em neuroblastomas de baixo risco.
A inibição farmacológica da captação e da transulfuração de cistina combinada com a inativação de GPX4 resultou na remissão do tumor5 em um modelo de neuroblastoma ortotópico amplificado pelo MYCN.
Esses achados fornecem uma prova de conceito14 da combinação de múltiplos alvos de ferroptose como uma estratégia terapêutica15 promissora para tumores agressivos amplificados pelo MYCN.
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Fontes:
Nature Cancer1, publicação em 28 de abril de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 28 de abril de 2022.