Novo inibidor da miosina cardíaca melhora a capacidade de exercício na cardiomiopatia hipertrófica

O novo inibidor da miosina cardíaca, aficamten, melhorou o pico de captação de oxigênio na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) obstrutiva sintomática¹, mostrou o estudo pivotal SEQUOIA-HCM. O medicamento parece estar no mesmo nível de eficácia e ser possivelmente mais seguro do que o primeiro medicamento aprovado nessa classe.

Em 24 semanas, a alteração média no pico de captação de oxigênio foi de 1,8 mL/kg/min com o medicamento em comparação com nenhuma alteração no grupo placebo² (P <0,001), relataram Martin S. Maron, MD, do Lahey Hospital and Medical Center em Burlington, Massachusetts, EUA, e colegas no estudo publicado no The New England Journal of Medicine.

As descobertas também foram apresentadas na reunião da Sociedade Europeia de Cardiologia sobre Insuficiência Cardíaca³ em Lisboa, Portugal.

Todos os 10 desfechos secundários foram significativamente melhorados com aficamten, incluindo qualidade de vida, classe de sintomas⁴, gradiente no trato de saída do ventrículo esquerdo (TSVE), necessidade contínua de terapia de redução septal e parâmetros de teste de exercício cardiopulmonar.

As descobertas foram consistentes com os resultados do ensaio para o primeiro inibidor da miosina cardíaca, mavacamten (Camzyos), aprovado para o tratamento de CMH obstrutiva sintomática¹ em 2022, observou Steve R. Ommen, MD, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, EUA, em um editorial que acompanhou a publicação do estudo.

Esta nova classe de inotrópicos negativos se concentra na hipercontratilidade cardíaca vista na CMH resultante de um número excessivo de pontes cruzadas de actina-miosina dentro do sarcômero cardíaco, que piora a obstrução dinâmica do TSVE.

No entanto, “devido aos efeitos dos inibidores da miosina cardíaca nas vias metabólicas (por exemplo, as do CYP2C19 e CYP3A4) e na farmacodinâmica, juntamente com a descoberta de que aproximadamente 10% dos pacientes nos ensaios de mavacamten tiveram uma diminuição na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, uma estratégia complexa envolvendo escalonamento de dose, avaliação de risco e mitigação é obrigatória”, observou Ommen. “Essa estratégia de segurança do paciente representa encargos logísticos para pacientes⁵ e provedores.”

As informações de prescrição do mavacamten observam que, no estudo EXPLORER-HCM, 6% dos pacientes tratados com o medicamento e 2% com placebo² apresentaram reduções reversíveis na fração de ejeção do ventrículo esquerdo para menos de 50% durante o tratamento.

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Há possíveis razões para pensar que o aficamten pode ser um pouco melhor nesse aspecto, dados seus efeitos farmacodinâmicos mais rápidos (uma meia-vida plasmática que permite ajustes de dose com frequência de até 2 semanas), ausência de interações medicamentosas e uma taxa de supressão sistólica ventricular esquerda grave de menos de 5%, Ommen sugeriu. “Se essas descobertas se traduzirão em um mandato de aprovação e vigilância de segurança para o aficamten que seja diferente daquele para o mavacamten, ainda não se sabe.”

“Serão necessários ensaios de longo prazo para determinar se esses medicamentos têm efeitos específicos da doença que são separados da redução da obstrução do trato de saída e se podem trazer os mesmos benefícios de longo prazo que aqueles observados com terapias invasivas envolvendo redução septal”, acrescentou Ommen. “A miectomia cirúrgica e a ablação⁷ septal, quando realizadas por cirurgiões experientes, têm taxas de sucesso de 90 a 95% e 75 a 80%, respectivamente (em comparação com os 60 a 70% associados aos inibidores da miosina cardíaca).”

À medida que a experiência clínica com os inibidores da miosina cardíaca aumenta, ele escreveu, “parece prudente continuar a usar agentes amplamente disponíveis, fáceis de usar e econômicos, incluindo betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio, como terapia de primeira linha na maioria dos pacientes. Se os pacientes permanecerem sintomáticos ou apresentarem efeitos colaterais⁸ desses medicamentos, todas as opções devem ser discutidas, incluindo tratamento com disopiramida ou inibidores da miosina cardíaca e terapia de redução septal invasiva.”

No artigo publicado, os pesquisadores avaliaram o aficamten para a cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática¹.

Eles relatam que um dos principais determinantes da intolerância ao exercício e sintomas⁴ limitantes entre pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH) obstrutiva é uma pressão intracardíaca elevada resultante da obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo. Aficamten é um inibidor seletivo oral da miosina cardíaca que reduz os gradientes no trato de saída do ventrículo esquerdo ao atenuar a hipercontratilidade cardíaca.

Neste estudo de fase 3, duplo-cego, atribuiu-se aleatoriamente adultos com CMH obstrutiva sintomática¹ para receber aficamten (dose inicial, 5 mg; dose máxima, 20 mg) ou placebo² por 24 semanas, com ajuste de dose com base nos resultados da ecocardiografia. O desfecho primário foi a mudança da linha de base para a semana 24 no pico de captação de oxigênio, conforme avaliado pelo teste de exercício cardiopulmonar.

Os 10 desfechos secundários pré-especificados (testados hierarquicamente) foram alteração no escore clínico resumido do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ-CSS), melhora na classe funcional da New York Heart Association (NYHA), alteração no gradiente de pressão após a manobra de Valsalva, ocorrência de um gradiente de menos de 30 mmHg após a manobra de Valsalva e duração da elegibilidade para terapia de redução septal (todos avaliados na semana 24); alteração no KCCQ-CSS, melhora na classe funcional da NYHA, alteração no gradiente de pressão após a manobra de Valsalva e ocorrência de um gradiente de menos de 30 mmHg após a manobra de Valsalva (todos avaliados na semana 12); e alteração na carga de trabalho total avaliada pelo teste de exercício cardiopulmonar na semana 24.

Um total de 282 pacientes foram submetidos à randomização: 142 para o grupo aficamten e 140 para o grupo placebo². A idade média foi de 59,1 anos, 59,2% eram homens, o gradiente médio basal no trato de saída do ventrículo esquerdo em repouso foi de 55,1 mmHg e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo média basal foi de 74,8%.

Em 24 semanas, a alteração média no pico de captação de oxigênio foi de 1,8 ml por quilograma por minuto (intervalo de confiança [IC] de 95%, 1,2 a 2,3) no grupo aficamten e 0,0 ml por quilograma por minuto (IC de 95%, -0,5 a 0,5) no grupo placebo² (diferença média dos mínimos quadrados entre grupos, 1,7 ml por quilograma por minuto; IC de 95%, 1,0 a 2,4; P <0,001).

Os resultados para todos os 10 desfechos secundários foram significativamente melhorados com aficamten em comparação com o placebo². A incidência⁹ de eventos adversos pareceu ser semelhante nos dois grupos.

O estudo concluiu que, entre os pacientes com CMH obstrutiva sintomática¹, o tratamento com aficamten resultou em uma melhora significativamente maior no pico de captação de oxigênio do que o placebo².

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, Vol. 390, Nº 20, em maio de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 15 de maio de 2024.