Neuroblastoma: descoberta de possível mecanismo que causa remissão espontânea do tumor pode ajudar a desenvolver novo tratamento

O neuroblastoma é um câncer infantil do sistema nervoso que pode entrar em remissão por conta própria. Agora, em estudo publicado na revista Nature Cancer, pesquisadores identificaram uma possível razão e usaram o mecanismo subjacente para tratar tumores em camundongos.

Certos tipos de neuroblastoma têm células que dependem de um aminoácido para evitar as tentativas do sistema imunológico de destruí-las. Suprimir a produção desse aminoácido em camundongos levou a uma redução no tamanho do tumor e remissão do câncer – uma técnica que pode ser usada em futuros testes em humanos.

Andrés Flórez, da Universidade de Harvard, e Hamed Alborzinia, do German Cancer Research Center, analisaram células tumorais cultivadas de um tipo particularmente agressivo de neuroblastoma. Esta forma tem expressões anormais do gene MYCN, que faz com que as células consumam grandes quantidades de ferro. Esse mineral é necessário para o crescimento e proliferação celular, mas, em excesso, pode danificar as membranas celulares e induzir a morte celular – processo conhecido como ferroptose.

Flórez e seus colegas descobriram que essas células de neuroblastoma escaparam do processo com a ajuda de um aminoácido chamado cisteína.

“A cisteína na verdade protege as células de todo esse dano e, quando a retiramos das células, elas ficam extremamente sensíveis à ferroptose”, diz Flórez. “As células morreram massivamente, mas apenas as células que tinham esse gene MYCN.”

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Camundongos tratados com dois medicamentos que suprimem a produção de cisteína tiveram uma redução de 60% no crescimento do tumor em comparação com um grupo controle que não recebeu nenhum tratamento. O grupo que recebeu os medicamentos também não teve efeitos colaterais aparentes. Ao parear este coquetel de medicamentos com uma terceira intervenção visando um gene responsável pelo reparo da membrana celular, a equipe viu a remissão completa do tumor após 14 dias em 10 dos 12 camundongos e reduções significativas no tamanho do tumor nos outros dois.

O neuroblastoma é um dos cânceres mais comuns de se resolver espontaneamente por conta própria, um fenômeno observado principalmente em crianças menores de 18 meses. “Essas descobertas podem absolutamente ajudar a explicar esse fenômeno”, diz Julie Krystal, do Cohen Children’s Medical Center, em Nova York. Mais pesquisas precisariam ser feitas para testar a hipótese, mas Flórez diz que essa faixa etária tende a ter níveis mais baixos de cisteína.

Embora o tratamento em três frentes ainda precise ser otimizado antes que possa ser usado em ensaios clínicos em humanos, Flórez espera que abra as portas para o tratamento de outras formas agressivas de câncer também.

“O neuroblastoma é um tumor em crianças, então é muito específico”, diz Flórez. “Nosso objetivo é traduzir essa terapia em outros tumores que são mais frequentes em adultos, como câncer de pulmão e câncer de mama, que também possuem esse gene MYCN anormal”.

No artigo publicado, os pesquisadores abordam como o gene MYCN medeia a dependência de cisteína e sensibiliza o neuroblastoma à ferroptose.

Eles relatam que a expressão aberrante de membros da família do fator de transcrição MYC prediz resultados clínicos ruins em muitos cânceres humanos. O MYC oncogênico altera profundamente o metabolismo e medeia uma resposta antioxidante para manter o equilíbrio redox.

Neste estudo, mostrou-se que o MYCN induz a peroxidação lipídica maciça na depleção da cisteína, o aminoácido limitante da taxa de biossíntese da glutationa (GSH), e sensibiliza as células à ferroptose, um tipo de morte celular oxidativa, não apoptótica e dependente de ferro.

A alta demanda de cisteína do neuroblastoma infantil amplificada pelo MYCN é atendida pela captação e transulfuração. Quando a captação é limitada, o uso de cisteína para a síntese de proteínas é mantido às custas da GSH, desencadeando a ferroptose e potencialmente contribuindo para a regressão espontânea do tumor em neuroblastomas de baixo risco.

A inibição farmacológica da captação e da transulfuração de cistina combinada com a inativação de GPX4 resultou na remissão do tumor em um modelo de neuroblastoma ortotópico amplificado pelo MYCN.

Esses achados fornecem uma prova de conceito da combinação de múltiplos alvos de ferroptose como uma estratégia terapêutica promissora para tumores agressivos amplificados pelo MYCN.

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Fontes:
Nature Cancer, publicação em 28 de abril de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 28 de abril de 2022.