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Neuroblastoma: descoberta de possível mecanismo que causa remissão espontânea do tumor pode ajudar a desenvolver novo tratamento

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O neuroblastoma é um câncer1 infantil do sistema nervoso2 que pode entrar em remissão por conta própria. Agora, em estudo publicado na revista Nature Cancer1, pesquisadores identificaram uma possível razão e usaram o mecanismo subjacente para tratar tumores em camundongos.

Certos tipos de neuroblastoma têm células3 que dependem de um aminoácido para evitar as tentativas do sistema imunológico4 de destruí-las. Suprimir a produção desse aminoácido em camundongos levou a uma redução no tamanho do tumor5 e remissão do câncer1 – uma técnica que pode ser usada em futuros testes em humanos.

Andrés Flórez, da Universidade de Harvard, e Hamed Alborzinia, do German Cancer1 Research Center, analisaram células3 tumorais cultivadas de um tipo particularmente agressivo de neuroblastoma. Esta forma tem expressões anormais do gene MYCN, que faz com que as células3 consumam grandes quantidades de ferro. Esse mineral é necessário para o crescimento e proliferação celular, mas, em excesso, pode danificar as membranas celulares e induzir a morte celular – processo conhecido como ferroptose.

Flórez e seus colegas descobriram que essas células3 de neuroblastoma escaparam do processo com a ajuda de um aminoácido chamado cisteína.

“A cisteína na verdade protege as células3 de todo esse dano e, quando a retiramos das células3, elas ficam extremamente sensíveis à ferroptose”, diz Flórez. “As células3 morreram massivamente, mas apenas as células3 que tinham esse gene MYCN.”

Saiba mais sobre "Neuroblastoma", "Câncer1 infantil" e "Oncogênese - Como se dá o processo de formação do câncer1".

Camundongos tratados com dois medicamentos que suprimem a produção de cisteína tiveram uma redução de 60% no crescimento do tumor5 em comparação com um grupo controle que não recebeu nenhum tratamento. O grupo que recebeu os medicamentos também não teve efeitos colaterais6 aparentes. Ao parear este coquetel de medicamentos com uma terceira intervenção visando um gene responsável pelo reparo da membrana celular7, a equipe viu a remissão completa do tumor5 após 14 dias em 10 dos 12 camundongos e reduções significativas no tamanho do tumor5 nos outros dois.

O neuroblastoma é um dos cânceres mais comuns de se resolver espontaneamente por conta própria, um fenômeno observado principalmente em crianças menores de 18 meses. “Essas descobertas podem absolutamente ajudar a explicar esse fenômeno”, diz Julie Krystal, do Cohen Children’s Medical Center, em Nova York. Mais pesquisas precisariam ser feitas para testar a hipótese, mas Flórez diz que essa faixa etária tende a ter níveis mais baixos de cisteína.

Embora o tratamento em três frentes ainda precise ser otimizado antes que possa ser usado em ensaios clínicos8 em humanos, Flórez espera que abra as portas para o tratamento de outras formas agressivas de câncer1 também.

“O neuroblastoma é um tumor5 em crianças, então é muito específico”, diz Flórez. “Nosso objetivo é traduzir essa terapia em outros tumores que são mais frequentes em adultos, como câncer1 de pulmão9 e câncer1 de mama10, que também possuem esse gene MYCN anormal”.

No artigo publicado, os pesquisadores abordam como o gene MYCN medeia a dependência de cisteína e sensibiliza o neuroblastoma à ferroptose.

Eles relatam que a expressão aberrante de membros da família do fator de transcrição MYC prediz resultados clínicos ruins em muitos cânceres humanos. O MYC oncogênico altera profundamente o metabolismo11 e medeia uma resposta antioxidante para manter o equilíbrio redox.

Neste estudo, mostrou-se que o MYCN induz a peroxidação lipídica maciça na depleção12 da cisteína, o aminoácido limitante da taxa de biossíntese da glutationa (GSH), e sensibiliza as células3 à ferroptose, um tipo de morte celular oxidativa, não apoptótica e dependente de ferro.

A alta demanda de cisteína do neuroblastoma infantil amplificada pelo MYCN é atendida pela captação e transulfuração. Quando a captação é limitada, o uso de cisteína para a síntese de proteínas13 é mantido às custas da GSH, desencadeando a ferroptose e potencialmente contribuindo para a regressão espontânea do tumor5 em neuroblastomas de baixo risco.

A inibição farmacológica da captação e da transulfuração de cistina combinada com a inativação de GPX4 resultou na remissão do tumor5 em um modelo de neuroblastoma ortotópico amplificado pelo MYCN.

Esses achados fornecem uma prova de conceito14 da combinação de múltiplos alvos de ferroptose como uma estratégia terapêutica15 promissora para tumores agressivos amplificados pelo MYCN.

Leia sobre "Câncer1 - informações importantes" e "Tipos de câncer1 dos rins16".

 

Fontes:
Nature Cancer1, publicação em 28 de abril de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 28 de abril de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Neuroblastoma: descoberta de possível mecanismo que causa remissão espontânea do tumor pode ajudar a desenvolver novo tratamento. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1416285/neuroblastoma-descoberta-de-possivel-mecanismo-que-causa-remissao-espontanea-do-tumor-pode-ajudar-a-desenvolver-novo-tratamento.htm>. Acesso em: 8 dez. 2022.

Complementos

1 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
2 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
5 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
6 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
7 Membrana Celular: Membrana seletivamente permeável (contendo lipídeos e proteínas) que envolve o citoplasma em células procarióticas e eucarióticas.
8 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
9 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
10 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
11 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
12 Depleção: 1. Em patologia, significa perda de elementos fundamentais do organismo, especialmente água, sangue e eletrólitos (sobretudo sódio e potássio). 2. Em medicina, é o ato ou processo de extração de um fluido (por exxemplo, sangue) 3. Estado ou condição de esgotamento provocado por excessiva perda de sangue. 4. Na eletrônica, em um material semicondutor, medição da densidade de portadores de carga abaixo do seu nível e do nível de dopagem em uma temperatura específica.
13 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
14 Prova de conceito: Prova de conceito (PoC ou Proof of Concept) é um termo utilizado para denominar um modelo prático que possa provar o conceito (teórico) estabelecido por uma pesquisa ou artigo técnico. Ela pode ser considerada uma implementação, em geral resumida ou incompleta, de um método ou de uma ideia, realizada com o propósito de verificar se o conceito ou a teoria em questão é susceptível de ser explorado de maneira útil.
15 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
16 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
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