Neutrófilos podem desempenhar um papel inesperado no desenvolvimento da esquizofrenia
Pesquisadores da Stanford Medicine descobriram que os glóbulos brancos mais comuns do organismo – células do sistema imunológico chamadas neutrófilos – podem produzir uma proteína cuja síntese por essas células era desconhecida. Essa constatação inesperada se soma a uma lista crescente de indícios que associam a esquizofrenia, um transtorno cerebral, a processos que ocorrem em outras partes do corpo.
As descobertas estão resumidas em um artigo publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Essa nova conexão envolvendo os neutrófilos – como fonte da proteína C4A – articula uma série de outras observações que, isoladamente, parecem intrigantes: por exemplo, estudos de genética populacional em larga escala identificaram a C4A (já conhecida por ser produzida principalmente no fígado) como um fator de risco significativo para a esquizofrenia; pessoas com esquizofrenia tendem a apresentar níveis elevados de neutrófilos no sangue; e o medicamento mais eficaz para a esquizofrenia inibe a atividade dos neutrófilos.
“Estabelecer conexões entre relações aparentemente tão díspares poderia nos proporcionar uma compreensão melhor da esquizofrenia e, futuramente, levar a tratamentos e diagnósticos mais eficazes para a doença,” afirmou Agnes Kalinowski, MD, PhD, professora assistente clínica de psiquiatria e ciências comportamentais da Stanford Medicine.
Kalinowski, que atua tanto como pesquisadora quanto como psiquiatra clínica especializada em esquizofrenia, é a autora principal do estudo publicado na PNAS. O autor sênior é Alexander Urban, PhD, professor associado de psiquiatria e ciências comportamentais e de genética.
A esquizofrenia afeta uma em cada 100 pessoas em todo o mundo, praticamente sem variações geográficas ou étnicas. Seus sintomas mais evidentes são alucinações, delírios e fixações. Uma característica fundamental da doença é o comprometimento cognitivo: incapacidade de pensar com clareza, redução da memória de trabalho e desorganização do pensamento e do comportamento.
Os tratamentos atuais para a esquizofrenia são paliativos, afirmou Kalinowski. Eles não interrompem a progressão da doença nem restauram a motivação ou a clareza cognitiva. “O melhor medicamento que temos hoje é a clozapina”, disse ela. “Ele reduz manifestações como alucinações, fixações e delírios. Isso pode transformar a vida do paciente. No entanto, apresenta efeitos colaterais que variam desde ganho de peso até risco de ataque cardíaco.”
Curiosamente, outro dos principais efeitos colaterais da clozapina – ou será que é realmente um efeito “colateral”? – é a redução do número de neutrófilos circulantes, observou ela.
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Os neutrófilos representam cerca de metade dos glóbulos brancos circulantes em uma pessoa saudável. Esses guerreiros “kamikaze” de vida curta têm uma existência árdua. São as primeiras células do sistema imunológico a chegar ao local de infecções bacterianas. Lá, eles devoram patógenos microbianos, liberam substâncias bactericidas tóxicas e expelem redes viscosas capazes de aprisionar micróbios, formadas por longas moléculas filamentosas, incluindo o seu próprio DNA. Os neutrófilos frequentemente morrem em serviço – sua expectativa de vida varia de menos de um dia a uma semana – para então se tornarem o principal componente celular do pus.
A C4A é uma das cerca de 50 proteínas que atuam em estreita e complexa colaboração na nossa corrente sanguínea, compondo o chamado sistema complemento. Esse antigo núcleo evolutivo do nosso sistema imunológico moderno – cuja origem remonta às esponjas de cerca de 500 milhões de anos atrás – é capaz de reconhecer rapidamente diversos eventos inflamatórios, como invasões microbianas.
Em resposta, inicia-se uma sequência de eventos em cadeia. Uma a uma, as proteínas componentes são ativadas e ligam-se à proteína seguinte da sequência, ativando-a. A ativação da C4A é disparada quando um pequeno fragmento dela, chamado C4-ana, é clivado.
O sistema complemento ativado – resultado dessa reação em cadeia – desempenha funções como perfurar as membranas externas de células bacterianas; curiosamente, ele é frequentemente encontrado em amostras de sangue de pessoas com esquizofrenia.
A C4A não aparece apenas no sangue. No cérebro, ela atua de uma maneira bem diferente. Ela tem sido associada a um processo chamado poda sináptica, no qual o cérebro se livra periodicamente do excesso de pontos de contato entre células nervosas, conhecidos como sinapses.
Um cérebro humano adulto saudável possui entre 100 trilhões e 500 trilhões de sinapses. Durante o desenvolvimento cerebral inicial, esse número dispara, resultando em muitas conexões desnecessárias, redundantes e até mesmo confusas. Assim como um editor que corta o excesso de palavras de uma história potencialmente excelente, a poda sináptica geralmente melhora a coerência cognitiva. Esse processo ocorre em ondas durante o desenvolvimento fetal, a primeira infância e a adolescência.
Mas isso pode ir longe demais. Demonstrou-se que a camada mais externa do cérebro de uma pessoa com esquizofrenia – o córtex cerebral, crucial para funções mentais de alto nível – contém cerca de 30% menos sinapses do que um cérebro saudável e é mais fina do que o normal.
Pesquisadores descobriram uma relação entre a espessura do cérebro e a contagem de neutrófilos em circulação, disse Kalinowski.
Os fatores de risco para a esquizofrenia incluem altos níveis de estresse emocional ou febre grave na primeira infância (antes dos 5 anos de idade) e o uso diário de maconha, especialmente durante a adolescência.
No entanto, esses fatores ambientais são menos significativos do que os fatores genéticos.
“A herdabilidade da esquizofrenia é muito forte – cerca de 80%”, afirmou Kalinowski. O principal fator de risco hereditário comum envolve a C4A.
Genes são instruções para a produção de proteínas. Nossos genomas geralmente carregam duas cópias de cada gene: uma herdada da mãe e outra do pai. Mas, ao longo da evolução, alguns de nossos genes sofreram mutações chamadas duplicações, resultando em um número maior de cópias desses genes no genoma de algumas pessoas.
Esse é o caso da C4A: algumas pessoas têm duas cópias do gene para ela, enquanto outras podem ter várias. O número de cópias do gene da C4A no genoma de uma pessoa é o fator de risco genético comum mais forte associado à esquizofrenia. Ninguém conseguiu explicar o motivo. No entanto, observou-se que a concentração de C4A no plasma de pacientes com esquizofrenia acompanha o número de cópias do gene da C4A presentes no genoma desses pacientes.
A intensidade dos sintomas em pacientes com esquizofrenia correlaciona-se com os níveis cerebrais de C4A, inferidos a partir das medições realizadas no líquido cefalorraquidiano.
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Em 2021, Kalinowski e Urban foram coautores de um artigo na revista Translational Psychiatry que demonstrava uma forte conexão entre o número de cópias do gene da C4A no genoma de pessoas com esquizofrenia e a quantidade, no plasma delas, de C4-ana – aquele pequeno fragmento do C4A que é removido para desencadear a ativação da C4A.
O C4-ana pode ser considerado uma espécie de “impressão digital” da presença de C4A ativada.
No novo estudo publicado na PNAS, Kalinowski, Urban e seus colegas analisaram um vasto banco de dados de expressão gênica. As análises de expressão gênica medem, gene a gene, a intensidade da participação deles em uma etapa inicial da produção de proteínas nas células individuais.
Nossos genomas contêm cerca de 20.000 genes. No entanto, apenas um conjunto pequeno e específico de genes de qualquer célula atua ativamente no direcionamento da produção de proteínas, dependendo do tipo de célula (nervosa, da pele, cardíaca, etc.) e de seu estado (saudável ou doente, agitada ou em repouso, jovem e ativa ou velha e debilitada). Os pesquisadores também analisaram amostras de sangue de 10 voluntários anônimos.
Eles observaram que os neutrófilos podem produzir – e de fato produzem – a proteína C4A.
Além disso, a intensidade da produção de C4A pelos neutrófilos em indivíduos com esquizofrenia apresentou correlação com suas medidas clínicas. Será que a C4A proveniente dos neutrófilos de pacientes com esquizofrenia estaria chegando ao cérebro e acelerando a poda sináptica nesses indivíduos?
“Descobrimos que os neutrófilos podem atuar como pequenas fábricas de C4A”, disse Kalinowski. “E os neutrófilos de pacientes com esquizofrenia iniciam uma produção de C4A muito maior do que os neutrófilos de indivíduos saudáveis do grupo de controle.”
Paradoxalmente, eles retêm menos dessa proteína: não houve diferença na quantidade da proteína em si no plasma, e a quantidade presente nos neutrófilos de pacientes com esquizofrenia era menor do que nos neutrófilos do grupo de controle. No entanto, os níveis de C4-ana estavam mais elevados no plasma dos pacientes com esquizofrenia.
Tudo isso sugere a Kalinowski que a proteína é produzida em abundância nos neutrófilos, mas acaba sendo consumida de alguma forma.
“Os neutrófilos de pacientes com esquizofrenia parecem estar esgotando suas reservas iniciais, que eram abundantes, de C4A”, afirmou ela. “Algo, em algum lugar, está consumindo essa proteína. Não sabemos exatamente onde isso ocorre, mas esperamos descobrir.”
O estudo levanta a possibilidade de que os neutrófilos desempenhem um papel direto na esquizofrenia. Se isso se confirmar, talvez o bloqueio de sua atividade possa interferir no processo da doença. “Medicamentos que bloqueiam a ativação de neutrófilos não precisariam atravessar a barreira hematoencefálica, pois atuariam na nossa corrente sanguínea periférica”, disse Kalinowski.
A avaliação dos níveis de neutrófilos também poderia fazer parte de um diagnóstico, afirmou Kalinowski. “Conseguir obter um sinal diagnóstico a partir de um componente do sangue, em combinação com informações clínicas, seria algo revolucionário.”
Será que a detecção de contagens elevadas de neutrófilos poderia prever o surgimento dos sintomas?
“Ainda não temos uma explicação completa para a esquizofrenia, mas estamos montando esse quebra-cabeça”, disse Kalinowski. “Descobrir onde cada peça se encaixa ajuda a posicionar as demais mais rapidamente.”
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Proteína C4 do sistema complemento periférico na esquizofrenia: associação com o número de cópias gênicas e subtipos de células imunes
Significância
O número de cópias do gene C4A está associado ao risco de esquizofrenia em estudos de associação genômica ampla (GWAS) de indivíduos com ascendência europeia. Uma maior expressão do gene C4A está associada a níveis mais elevados de poda sináptica no cérebro. Verificou-se que neutrófilos de pessoas com esquizofrenia apresentam quantidades de proteína C4 positivamente correlacionadas com o número de cópias do gene C4A. Neutrófilos podem obter acesso ao sistema nervoso central durante alguns períodos críticos do desenvolvimento da esquizofrenia. O papel dos neutrófilos, tanto fora do cérebro (na circulação periférica) quanto dentro dele, merece maior investigação, podendo levar a novas abordagens terapêuticas.
Resumo
A escassez de tratamentos altamente eficazes que modifiquem o curso da esquizofrenia torna necessária a exploração de novos aspectos de sua fisiopatologia, incluindo a atenção aos mecanismos de imunidade inata fora do cérebro. A ativação da proteína C4, associada à cascata do sistema complemento de imunidade inata, relaciona-se a sintomas e prediz desfechos na esquizofrenia. No entanto, a ativação da proteína C4 não coincide com as alterações esperadas em outras proteínas da cascata do complemento, sugerindo uma fonte distinta para essa ativação.
Ao analisar uma combinação de sangue total fresco de 10 doadores anônimos e um amplo conjunto de dados de microarranjos disponíveis publicamente, demonstrou-se que a proteína C4 é encontrada e expressa principalmente em neutrófilos e monócitos.
Em seguida, comparou-se a correlação entre a proteína C4 em neutrófilos, monócitos clássicos e plasma e o número de cópias do gene C4A. Determinou-se o número de genes C4A utilizando PCR digital em gotas; os níveis de proteína C4 em neutrófilos (15 pacientes/21 controles) e no plasma (30 pacientes/38 controles) por Western blotting; e os níveis em monócitos clássicos (30 pacientes/38 controles) por citometria de fluxo.
Encontrou-se uma forte correlação positiva entre o número de cópias do gene C4A e a quantidade de proteína C4 apenas nos neutrófilos e apenas no grupo com esquizofrenia (rho de Spearman = 0,63; IC de 95% BCa: 0,12 a 0,89; P = 0,012).
Esses resultados indicam uma convergência de mecanismos de imunidade inata associados à esquizofrenia. O envolvimento da imunidade inata merece maior atenção para determinar se ela poderia constituir um alvo terapêutico na esquizofrenia.
Veja também sobre "As células do sistema imunológico" e "Principais transtornos mentais".
Fontes:
PNAS, publicação em 11 de maio de 2026.
Stanford Medicine, notícia publicada em 19 de maio de 2026.