O fator de crescimento neural (NGF) pode desempenhar um papel mais importante na osteoartrite do que se pensava anteriormente

Camundongos saudáveis que receberam injeções de fator de crescimento neural (NGF) nas articulações do joelho desenvolveram múltiplas anormalidades articulares observadas na osteoartrite (OA), sugerindo que essa substância faz muito mais do que apenas estimular a sinalização da dor, disseram pesquisadores.

Entre as características da OA resultantes das injeções de NGF, estão: articulações inchadas, patologia sinovial incluindo fibrose, aumento da densidade mineral óssea na tíbia e crescimento de pré-osteófitos, relataram Anne-Marie Malfait, MD, PhD, da Rush University em Chicago, e seus colegas, em estudo publicado na revista Arthritis & Rheumatology.

Para confirmar, as vias da dor também foram estimuladas. Hiperalgesia na articulação do joelho também foi observada após as injeções de NGF, juntamente com aumento da proliferação de nociceptores.

O único aspecto da OA humana não observado com as injeções foi dano definitivo à cartilagem. No entanto, o estudo durou apenas algumas semanas, e Malfait e seus colegas sugeriram que “uma exposição mais longa ao NGF poderia ser prejudicial à cartilagem”, uma possibilidade que, aparentemente, ninguém havia pensado em investigar antes.

A conexão entre NGF e osteoartrite já era conhecida há muito tempo. Em 1996, pesquisadores associaram o NGF especificamente à dor inflamatória; em 2003, outros grupos relataram que os fibroblastos sinoviais podiam secretá-lo. Pesquisas mostraram que múltiplos tipos de células dentro da articulação expressam receptores de NGF, indicando que o NGF está presente ali.

Esses estudos levaram os desenvolvedores de medicamentos a testar anticorpos anti-NGF como terapia para osteoartrite. O agente mais promissor foi o tanezumabe, que demonstrou eficácia encorajadora em um ensaio clínico de fase II publicado em 2010. Mas, em ensaios subsequentes, alguns pacientes apresentaram piora rápida da osteoartrite. Em 2021, o tanezumabe foi descontinuado e o NGF foi praticamente descartado como alvo para o tratamento da osteoartrite.

Ao longo dessa saga, presumia-se que o papel do NGF era meramente promover a sinalização da dor. Mas, dada a sua aparente ubiquidade na biologia articular, o grupo de Malfait decidiu investigar mais a fundo o que mais o NGF poderia fazer.

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Seus principais experimentos incluíram grupos de controle que receberam injeções de solução salina, para garantir que o que os pesquisadores observavam com o NGF não fosse apenas o resultado da inserção de agulhas na articulação. Os animais tinham entre 12 e 15 semanas de idade e as injeções foram administradas duas vezes por semana durante 4 semanas, exceto em um experimento destinado à coleta de amostras de gânglios da via dorsal para avaliação da expressão gênica, no qual o período de tratamento foi de 10 dias. Os animais foram sacrificados alguns dias após a conclusão do regime de injeções programado e seus tecidos foram coletados para análise.

Os principais resultados incluíram:

• A hiperalgesia no joelho injetado foi significativamente pior com NGF em comparação com o placebo.
• Injeções de NGF a 500 ng induziram inchaço evidente, enquanto injeções de 50 ng não o fizeram.
• A sinóvia do joelho apresentou “aumento da celularidade subintimal, fibrose e hiperplasia do revestimento” com a dose de 500 ng.
• Condrófitos ou pré-osteófitos apareceram no compartimento medial, mais intensamente com a dose alta em comparação com a dose baixa.
• A densidade mineral óssea e a espessura do osso trabecular aumentaram no osso subcondral tibial medial.
• A proliferação de nociceptores foi observada na sinóvia medial com NGF, mas não com placebo.
• Nociceptores também se desenvolveram em pré-osteófitos à medida que cresciam nos camundongos tratados com NGF.
• Em múltiplos tipos de células, muitos genes apresentaram expressão alterada com a exposição ao NGF, sugerindo uma série de respostas celulares não diretamente relacionadas à sinalização da dor.

Malfait e seus colegas resumiram suas descobertas da seguinte forma: “o quadro que surge é o de uma interação complexa e dependente do tempo entre dor, sinalização do NGF, crescimento neural e dano articular, e propomos que são necessários estudos aprofundados com anti-NGF em diferentes momentos ao longo da evolução da osteoartrite experimental.”

É importante ressaltar que o estudo não explicou a osteoartrite de progressão rápida (OAPR) que comprometeu a geração anterior de medicamentos anti-NGF. Os pesquisadores reconheceram que os mecanismos subjacentes a esse efeito permanecem um mistério. Há pouco mais de uma semana, porém, outro grupo relatou uma abordagem alternativa direcionada a um membro diferente da família mais ampla das neurotrofinas, que também inclui o NGF. Em um ensaio clínico de fase II controlado por placebo, um agente experimental chamado LEVI-04 aliviou significativamente a dor de pacientes com osteoartrite, sem que nenhum participante apresentasse OAPR grave.

Esse estudo, contudo, não examinou os resultados celulares ou estruturais e, com cerca de 260 pacientes recebendo LEVI-04, pode não ter sido grande o suficiente para que a OAPR se manifestasse. Em um dos ensaios clínicos de fase III do tanezumabe, com cerca de 560 pacientes tratados com o medicamento, foram observados quatro casos graves de OAPR.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado por Malfait e sua equipe.

O fator de crescimento neural é suficiente para causar múltiplas características patológicas relevantes para a osteoartrite em articulações do joelho de camundongos não tratados

O fator de crescimento neural (NGF), um mediador chave da dor, está aumentado em articulações com osteoartrite (OA). Anticorpos contra o NGF mostram efeitos analgésicos em casos de OA dolorosa no joelho, mas o desenvolvimento clínico foi interrompido devido a efeitos colaterais nas articulações.

O conhecimento sobre os efeitos biológicos do NGF nos tecidos articulares é limitado. Portanto, explorou-se os efeitos de injeções intra-articulares (IA) repetidas de NGF em articulações do joelho de camundongos não tratados sobre a sensibilização, inervação articular e histopatologia.

Camundongos machos C57BL/6 selvagens, nunca tratados, com 10 a 15 semanas de idade, receberam injeções IA de NGF (50 ou 500 ng) ou veículo, duas vezes por semana durante 4 semanas, e os efeitos sobre o inchaço do joelho, hiperalgesia do joelho, histopatologia articular e osso foram avaliados.

Foi realizado sequenciamento de RNA de célula única (scRNAseq) da sinóvia. Camundongos repórteres NaV1.8-tdTomato foram usados para avaliar a inervação articular. Os gânglios da raiz dorsal (DRGs) dos camundongos foram submetidos ao sequenciamento de RNA em massa após 3 injeções IA de NGF ou veículo.

Em comparação com o veículo, injeções IA repetidas de NGF causaram aumentos dose-dependentes no inchaço do joelho, hiperalgesia do joelho, patologia sinovial, densidade mineral óssea no osso subcondral medial e pré-osteófitos mediais, mas nenhum dano evidente à cartilagem.

O NGF causou aumento na proliferação de nociceptores na sinóvia medial, que foi precedida pela regulação positiva das vias de crescimento axonal nos DRGs. O scRNAseq da sinóvia revelou genes regulados positivamente relacionados a proliferação neuronal, fibrose sinovial e ossificação, com um papel fundamental para os fibroblastos de revestimento.

O estudo concluiu que, em joelhos de camundongos não tratados, o NGF induziu muitas alterações patológicas observadas na osteoartrite, incluindo a proliferação de nociceptores, sugerindo um papel crítico do NGF na patogênese da osteoartrite.

 

Fontes:
Arthritis & Rheumatology, publicação em 06 de abril de 2026.
MedPage Today, notícia publicada em 07 de abril de 2026.