Causa ou efeito? Estudo responde pergunta sobre gene ligado ao câncer colorretal

Uma equipe liderada por pesquisadores da Harvard Medical School (HMS) no Beth Israel Deaconess Medical Center mostrou que a replicação do defeito genético, por meio da deleção de um único gene chamado COSMC (C1GalT1C1) em células que revestem os intestinos de camundongos, levou ao desenvolvimento de câncer colorretal invasivo em um ano.

O trabalho, publicado no Journal of Biological Chemistry, encerra o antigo debate sobre se esse defeito genético é causa ou consequência do câncer. Se as descobertas forem aplicáveis a humanos, poderão fundamentar novas estratégias para combater um dos cânceres mais incidentes no mundo e o terceiro mais frequente no Brasil (excluindo-se os casos de câncer de pele não melanoma).

“Demonstramos que a perda desse único gene é suficiente para desencadear todo o processo da doença”, disse o autor sênior Richard Cummings, professor de cirurgia da HMS e chefe da divisão de Ciências Cirúrgicas do Beth Israel Deaconess, além de diretor do Centro de Glicociência da HMS.

Leia sobre "Câncer Colorretal" e "Edição genética - o que é e para o que serve".

Estima-se que o câncer colorretal cause mais de 900.000 mortes por ano no mundo, sendo a segunda principal causa de morte por câncer, depois do câncer de pulmão, de acordo com a Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC). Embora as taxas tenham diminuído em alguns grupos populacionais e países, elas estão aumentando em pessoas com menos de 50 anos em várias partes do mundo.

A nova descoberta esclarece uma causa e um alvo potencial para o tratamento ou prevenção do câncer colorretal, mas provavelmente não é toda a história. Pesquisas revelaram inúmeros fatores que podem contribuir para o risco de desenvolver câncer colorretal, que variam de várias mutações genéticas a sexo e etnia, passando por fatores de estilo de vida, como dieta e tabagismo. Os cientistas também estão investigando muitas outras causas potenciais da doença.

Cummings vinha estudando o papel do gene COSMC desde que alterações em sua sequência de DNA ou expressão foram associadas ao câncer colorretal e a certos outros tipos de câncer.

O COSMC é essencial para a formação da camada protetora de muco que protege as células intestinais de trilhões de bactérias intestinais. Se o gene parar de funcionar corretamente, essa barreira protetora, normalmente mais fina que a parede de uma bolha de sabão, desaparece. As células intestinais perdem uma importante linha de defesa e tornam-se vulneráveis aos danos que levam ao câncer.

No presente estudo, a deleção do gene COSMC resultou em uma série de alterações nas características e no comportamento das células. A maioria dos camundongos desenvolveu adenocarcinomas colorretais, alguns dos quais invasivos (metastáticos). Os tumores ocorreram no reto e no cólon inferior dos modelos animais, a mesma região onde a maioria dos cânceres colorretais humanos ocorre.

Quando o COSMC falha, um marcador comum de câncer, conhecido como antígeno Tn, aparece na superfície celular. As análises laboratoriais da equipe confirmaram que todos os tumores do estudo expressaram o antígeno Tn, comprovando que se originaram de células deficientes em COSMC.

“Demonstramos que a mesma alteração molecular encontrada na grande maioria dos cânceres colorretais humanos é suficiente, por si só, para causar o desenvolvimento de tumores”, afirmou Cummings.

Como o antígeno Tn aparece na superfície das células cancerosas, mas não nas células saudáveis, ele representa um alvo promissor para terapia de precisão. A equipe de pesquisa está agora desenvolvendo um anticorpo monoclonal que tem como alvo o antígeno Tn nas células tumorais como um tratamento potencial para o câncer colorretal e outras malignidades onde o Tn é expresso, como muitos cânceres de mama, ovário, próstata, pulmão e pâncreas.

Saiba mais sobre "Antígenos e anticorpos - o que são" e "Oncogênese - como se dá o processo de formação do câncer".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Deleção da chaperona molecular específica da core 1 β3-galactosiltransferase (Cosmc) no epitélio intestinal murino leva a alterações importantes no glicocálix e à tumorigênese

As mucinas intestinais possuem O-glicanos alongados compostos principalmente pelo O-glicano core 1 comum (Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr/Tyr) e por suas modificações. A expressão desses glicanos é controlada pelo gene Cosmc (C1GalT1C1), que codifica uma chaperona molecular chave do retículo endoplasmático (RE) necessária para a formação da T-sintase ativa, uma enzima do complexo de Golgi que modifica o antígeno Tn (GalNAcα1-Ser/Thr/Tyr – CD175) para gerar um O-glicano core 1.

Observou-se anteriormente que a deleção direcionada do Cosmc em células epiteliais intestinais murinas (camundongos IEC-Cosmc-KO) resultou em disbiose e alteração do microbioma. Neste estudo, descreveu-se detalhadamente esses camundongos mutantes e descobriu-se que os camundongos IEC-Cosmc-KO, mas não os camundongos controle do tipo selvagem, expressam CD175 em todo o epitélio intestinal. A expressão de CD175 é acompanhada por perda do glicocálix, encurtamento das microvilosidades, comprometimento de MUC2, espessamento da camada epitelial, bem como pela geração de altos níveis de espécies reativas de oxigênio.

A maioria dos camundongos machos IEC-Cosmc-/y (com deleção de Cosmc no epitélio intestinal) a partir de aproximadamente 3 a 9 meses de idade, desenvolveu adenocarcinomas colorretais espontaneamente, alguns com características invasivas evidenciadas por metástases mesentéricas, que foram potencialmente associadas à ativação da sinalização de TGFβ.

Assim, a deleção de Cosmc resulta na expressão de CD175 e na perda de O-glicanos alongados no epitélio intestinal, o que se associa à desregulação da superfície das células epiteliais, levando ao desenvolvimento espontâneo de tumores.

Veja também sobre "Teste de DNA nas fezes: um novo método de detecção do câncer colorretal".

 

Fontes:
Journal of Biological Chemistry, Vol. 302, Nº 4, em abril de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 01 de abril de 2026.