Terapia com células CAR-T combateu câncer cerebral infantil letal em ensaio clínico
Um ensaio clínico de fase I de células CAR-T GD2 (células imunes projetadas para atingir a molécula GD2) em crianças e adultos jovens com gliomas difusos da linha média – cânceres incuráveis do sistema nervoso central – mostrou resultados promissores.
A terapia de células imunes reduziu os tumores cerebrais, restaurou a função neurológica e – para um participante do ensaio clínico da Stanford Medicine – apagou todos os traços detectáveis de um câncer cerebral normalmente considerado incurável, com o tumor permanecendo indetectável por mais de três anos.
O ensaio, entre os primeiros sucessos contra tumores sólidos para células imunes projetadas conhecidas como células CAR-T, oferece esperança para crianças com um grupo de tumores cerebrais e da medula espinhal mortais, incluindo um câncer chamado glioma pontino intrínseco difuso, ou GPID.
As descobertas foram publicadas na revista Nature. Essa terapia recebeu uma designação de terapia avançada de medicina regenerativa da Food and Drug Administration dos EUA, que dá aos pesquisadores acesso a uma versão acelerada do processo de aprovação da FDA.
Dos 11 participantes que receberam células CAR-T no ensaio, nove mostraram benefícios. Nove tiveram melhora funcional nas deficiências causadas por sua doença. Quatro tiveram o volume de seus tumores reduzido em mais da metade. E um desses quatro participantes teve uma resposta completa, o que significa que seu tumor desapareceu das varreduras cerebrais. Embora seja muito cedo para dizer se ele está curado, ele está saudável quatro anos após o diagnóstico.
“Esta é uma doença universalmente letal para a qual encontramos uma terapia que pode causar regressões tumorais significativas e melhorias clínicas”, disse a autora principal do estudo, Michelle Monje, MD, Ph.D., professora em neuro-oncologia pediátrica e de neurologia na Stanford Medicine.
“Embora ainda haja um longo caminho a percorrer para descobrir como otimizar isso para cada paciente, é muito emocionante que um paciente tenha tido uma resposta completa. Estou esperançosa de que ele tenha sido curado.”
O paciente de 20 anos, Drew, quer que seu resultado seja o primeiro de muitos.
“Espero que eles aprendam com todos os meus sucessos para ajudar outras crianças”, disse ele.
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Drew foi diagnosticado com GPID em novembro de 2020, durante seu primeiro ano do ensino médio. Ele foi ao médico por causa de dores de cabeça incomuns, movimentos estranhos do olho esquerdo e paralisia parcial no lado esquerdo do rosto. Conforme o tumor crescia, ele afetava sua audição, equilíbrio e marcha. Ele precisava de uma cadeira de rodas para se mover em todas as distâncias, exceto curtas.
Gliomas difusos da linha média, que podem crescer no cérebro ou na medula espinhal, são diagnosticados em algumas centenas de crianças e jovens adultos nos Estados Unidos anualmente e têm um tempo médio de sobrevivência de cerca de um ano.
A radioterapia oferece apenas alívio temporário, e não existem medicamentos quimioterápicos eficazes. Como suas células malignas se misturam com células saudáveis em estruturas neurológicas importantes, os tumores não podem ser removidos cirurgicamente. GPID, o subtipo de doença que ocorre no tronco cerebral, tem uma taxa de sobrevivência de cinco anos abaixo de 1%.
Diante desse cenário sombrio, a equipe de pesquisa não tinha certeza do quanto esperar das células CAR-T, embora os estudos pré-clínicos em roedores tenham sido promissores. As células CAR-T, ou células T com receptor de antígeno quimérico, são feitas removendo algumas das células T do próprio paciente e modificando-as para se ligarem a um alvo molecular específico.
As células são devolvidas ao corpo do paciente, onde desencadeiam uma resposta imune contra células cancerígenas que têm o alvo molecular. As células CAR-T são aprovadas pela Food and Drug Administration desde 2017 para tratar cânceres no sangue, mas não tiveram tanto sucesso contra tumores sólidos.
No novo estudo, “uma das maiores surpresas foi o quanto de benefício clínico vimos”, disse a autora sênior do estudo, Crystal Mackall, MD, professora de pediatria e medicina.
Conforme os tumores progridem, eles causam profunda incapacidade. Os pacientes podem perder a capacidade de andar, sorrir, engolir, ouvir e falar. Eles podem sentir dor neuropática resultante de danos na medula espinhal, geralmente uma dor aguda ou em queimação, bem como paralisia, perda de sensibilidade e incontinência.
Antes do ensaio clínico, os pesquisadores não tinham certeza se a redução dos tumores poderia resolver os sintomas terríveis, disse Mackall. Mas depois, “pudemos ver evidências claras de reversibilidade”.
O tipo de terapia com células CAR-T usada no ensaio foi desenvolvida na Stanford Medicine. Em 2018, a equipe de Monje descobriu que o GPID e outras células tumorais difusas de glioma da linha média produzem uma grande quantidade de um marcador de superfície chamado GD2. A equipe de Mackall já havia projetado células CAR-T para atingir GD2, que é encontrado em alguns outros cânceres.
Os pesquisadores mostraram que as células CAR-T direcionadas a GD2 erradicaram tumores GPID em modelos animais.
O novo estudo relata os primeiros 13 pacientes inscritos no ensaio em andamento, que é aberto para aqueles que têm GPID ou glioma difuso da linha média da medula espinhal.
A idade média dos participantes era de 15 anos, e seus tumores foram diagnosticados em uma média de cinco meses antes de eles entrarem no ensaio. Dez tinham GPID e três tinham glioma difuso da linha média da medula espinhal.
(Os tumores de dois participantes progrediram tão rapidamente que eles se tornaram inelegíveis para o estudo antes de receberem células CAR-T.)
Como este foi o primeiro ensaio clínico humano de células CAR-T para GPID, os pesquisadores queriam principalmente estabelecer que poderiam fabricar células para cada pessoa, identificar uma dose segura das células e monitorar os efeitos colaterais. Seu objetivo secundário era começar a avaliar os benefícios clínicos.
Antes de receber as células CAR-T, os participantes fizeram quimioterapia para evitar que seus sistemas imunológicos atacassem as células projetadas. Eles receberam a primeira dose de células CAR-T por via intravenosa, e os pesquisadores os monitoraram quanto aos efeitos colaterais imunológicos e neurológicos.
Após a dosagem intravenosa das células, todos os participantes apresentaram algum grau de síndrome de liberação de citocina, também conhecida como “tempestade de citocina”, com sintomas como febre e pressão arterial baixa, bem como efeitos colaterais neurológicos temporários devido à inflamação dentro do tumor. A equipe testou duas doses de células CAR-T e determinou que a dose mais baixa era mais segura porque levava a efeitos colaterais menos graves da tempestade de citocina.
Dos 11 participantes que receberam células CAR-T, nove apresentaram benefícios: uma redução no volume do tumor, uma melhora na função em um exame neurológico ou ambos. Esses nove participantes receberam doses adicionais de células CAR-T infundidas no fluido cerebrospinal em seus cérebros.
Infundir as células diretamente no fluido cerebrospinal causou menos efeitos colaterais. Os participantes continuaram recebendo infusões de células no cérebro a cada um a três meses, desde que isso os beneficiasse. Em geral, os participantes experimentaram menos inflamação com infusões de células posteriores. Os pesquisadores disseram que em braços subsequentes do ensaio, eles testarão a infusão de células no fluido cerebrospinal desde o início.
A maioria dos nove participantes que se beneficiaram das células CAR-T experimentaram melhora nos sintomas neurológicos e reduções no tamanho do tumor. No entanto, dois tiveram sintomas reduzidos sem alteração no volume geral do tumor. À medida que seus tumores diminuíram, vários participantes recuperaram habilidades que haviam perdido, como andar, ou experimentaram reversão de sintomas como incontinência, paralisia ou dor neuropática.
Nas quatro pessoas com as melhores respostas, os volumes do tumor diminuíram em 52%, 54%, 91% e 100%.
Os participantes do estudo viveram uma mediana de 20,6 meses após o diagnóstico, com dois vivendo mais de 30 meses, e um, Drew, ainda vivo quatro anos após seu diagnóstico de GPID.
Os pesquisadores analisaram a redução máxima nos tamanhos dos tumores de todos os participantes e descobriram que as respostas se encaixam em uma distribuição normal ou curva de sino, sugerindo que a excelente resposta de Drew não é um acaso e que futuros pacientes podem experimentar benefícios semelhantes.
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A equipe de pesquisa agora está investigando como eles podem melhorar a terapia – por exemplo, suprimindo aspectos da resposta imune às células CAR-T que podem favorecer o tumor. Os cientistas também estão estudando como tirar vantagem das peculiaridades biológicas dos tumores com terapias direcionadas.
“Às vezes, esse tumor cresce tão rápido que parece uma corrida entre as células CAR-T lutando e as células cancerosas se replicando”, disse Monje. “Uma terapia que retarda o crescimento do tumor vai ajudar as células CAR-T a funcionarem melhor.”
Drew continua a receber infusões de células CAR-T a cada poucos meses. Como ele é a primeira pessoa a experimentar uma resposta completa às células, sua equipe médica não pode fazer promessas sobre o que vem a seguir. Mas todos estão esperançosos de que ele esteja curado.
A família inteira – que inclui as duas irmãs mais novas de Drew – é grata pela pesquisa que levou ao ensaio, especialmente por ter sido possibilitada por dezenas de famílias que doaram tecido tumoral após perderem seus filhos para a mesma doença.
“Há muitas perdas que levaram a essa pesquisa”, disse o pai de Drew. “Espero que essas famílias saibam que esse sucesso é por causa delas.”
Enquanto isso, a equipe de pesquisa continua analisando centenas de amostras biológicas coletadas no ensaio. Eles estão determinando o que distinguiu os participantes com as melhores respostas.
“Já reunimos algumas hipóteses sobre como melhorar os resultados, tanto para esta terapia quanto, de forma mais ampla, para imunoterapia para cânceres no sistema nervoso central”, disse Monje. “Há lições realmente importantes deste ensaio para a imunoterapia de tumores cerebrais em geral.”
As descobertas também foram usadas para refinar protocolos para o ensaio clínico de células CAR-T. Os pesquisadores continuam a inscrever participantes para o estudo. A designação de terapia avançada de medicina regenerativa da FDA, que visa acelerar a aprovação de tratamentos de medicina regenerativa que mostram potencial para tratar diagnósticos de risco de vida, dará aos cientistas acesso rápido a especialistas regulatórios para ajudar a refinar e melhorar a pesquisa, com a esperança de obter aprovação para a terapia celular.
“Embora este ensaio represente um progresso, ainda temos trabalho a fazer para diminuir a toxicidade do tratamento e aumentar o benefício para os pacientes”, acrescentou Mackall. “Mas agora temos um caminho a seguir.”
Drew também tem um caminho a seguir. Depois de se formar na faculdade, ele espera aplicar seu diploma em trabalhos de conservação e restauração de áreas naturais após a exploração madeireira ou outro uso humano, também conhecido como rewilding, ou renaturalização.
“Rewilding realmente me inspirou, e acho que é isso que quero fazer”, disse Drew.
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Células GD2-CART intravenosas e intracranianas para gliomas difusos da linha média H3K27M+
Gliomas difusos da linha média (GDMs) com mutação H3K27M expressam altos níveis do disialogangliosídeo GD2. Células T modificadas com receptor de antígeno quimérico visando GD2 (GD2-CART) erradicaram GMDs em modelos pré-clínicos.
O braço A do ensaio de Fase I n.º NCT04196413 administrou uma dose intravenosa (IV) de GD2-CART autólogo a pacientes com GDM pontino com mutação H3K27M (GPID) ou espinhal (eGMD) em dois níveis de dose (ND1, 1 × 106 kg−1; ND2, 3 × 106 kg−1) após quimioterapia de depleção linfoide. Pacientes com benefício clínico ou de imagem foram elegíveis para infusões intracranianas intracerebroventriculares (ICV) subsequentes (10–30 × 106 GD2-CART).
Os objetivos primários foram a viabilidade de fabricação, tolerabilidade e a identificação da dose IV máxima tolerada. Os objetivos secundários incluíram avaliações preliminares de benefício. Treze pacientes foram inscritos, com 11 recebendo GD2-CART IV no estudo (n = 3 ND1 [3 GPID]; n = 8 ND2 [6 GPID, 2 eGMD]).
A fabricação de GD2-CART foi bem-sucedida para todos os pacientes. Nenhuma toxicidade limitante da dose ocorreu no ND1, mas três pacientes apresentaram síndrome de liberação de citocina limitante da dose no ND2, estabelecendo o ND1 como a dose IV máxima tolerada. Nove pacientes receberam infusões ICV, sem toxicidades limitantes da dose.
Todos os pacientes apresentaram neurotoxicidade associada à inflamação do tumor, tratada com segurança com monitoramento e cuidados intensivos. Quatro pacientes demonstraram grandes reduções volumétricas do tumor (52, 54, 91 e 100%), com mais três pacientes apresentando reduções menores.
Um paciente apresentou uma resposta completa contínua por mais de 30 meses desde a inscrição. Nove pacientes demonstraram benefício neurológico, conforme medido por uma pontuação de melhora clínica direcionada por protocolo.
O estudo concluiu que GD2-CART IV sequencial, seguido por ICV, induziu regressões tumorais e melhoras neurológicas em pacientes com GPID e aqueles com eGDM.
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Fontes:
Nature, publicação em 13 de novembro de 2024.
Medical Xpress, notícia publicada em 13 de novembro de 2024.