Estudo revela alvo para reverter tecido cicatricial após ataque cardíaco

Uma nova pesquisa descobriu um caminho potencial para prevenir cicatrizes permanentes e insuficiência cardíaca após um infarto do miocárdio (IM). O estudo, realizado por pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), revela um passo importante para ajudar o coração humano a se regenerar pós infarto.

Pela primeira vez, os pesquisadores compararam a formação de tecido cicatricial nos corações lesionados de peixes-zebra e camundongos, descobrindo como potencialmente reverter a cicatriz permanente que é tão prejudicial aos corações de mamíferos. Os resultados do estudo foram publicados na Nature Communications.

“Somos os primeiros a comparar diretamente e mostrar diferenças muito fundamentais na formação de tecido cicatricial entre peixes-zebra e mamíferos”, diz o autor principal Eman A. Akam-Baxter, PhD, pesquisador do MGH Cardiovascular Research Center e instrutor de Medicina na Harvard Medical School. “Os resultados do nosso estudo apontam para um possível novo alvo para reverter a formação de cicatrizes após o infarto do miocárdio, o que nunca foi demonstrado antes.”

Um infarto do miocárdio causa a morte de um grande número de células cardíacas. Para reparar a lesão, o corpo substitui as células danificadas e mortas por tecido cicatricial. Inicialmente, o tecido cicatricial é benéfico para manter o coração intacto. Mas, eventualmente, o tecido cicatricial se torna uma parte permanente do músculo cardíaco, fazendo com que o coração bombeie sangue com menos eficiência. Um coração sobrecarregado faz com que o tecido cicatricial se expanda, levando a danos cardíacos permanentes.

A formação de tecido cicatricial permanente após uma lesão cardíaca é característica de todos os mamíferos. Mas o peixe-zebra tem uma capacidade notável de remover completamente o tecido cicatricial após uma lesão, permitindo espaço para que as células cardíacas se regenerem e reconstruam completamente um coração saudável.

“Por muitos anos, os pesquisadores se concentraram nas propriedades dos cardiomiócitos (células do músculo cardíaco) e células imunológicas no coração do peixe-zebra para explicar esse fenômeno”, explicou David Sosnovik, MD, autor sênior do artigo.

“No entanto, nenhum estudo caracterizando a natureza da cicatriz de colágeno no peixe-zebra foi realizado. A experiência do Dr. Akam-Baxter em química sintética e analítica nos permitiu abordar esse problema de um novo ângulo.”

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Até então, não era possível examinar a formação de tecido cicatricial no pequeno coração do peixe-zebra por meio de imagens. Para este estudo, os pesquisadores primeiro tiveram que desenvolver uma sonda de imagem molecular que chamaram de TMR-O, que permitiu que eles vissem detalhes da cicatrização dentro dos corações de peixes-zebra e modelos de camundongos com lesão cardíaca.

O tecido cicatricial é composto de colágeno, longas cadeias de proteína que se ligam umas às outras para formar uma fibra que dá ao tecido cicatricial sua estrutura e estabilidade. O processo de ligação de moléculas de colágeno é chamado de reticulação.

“Pense no colágeno reticulado como uma rede de longas cadeias de proteína ligadas entre si”, explica Akam-Baxter. “Mãos em vários pontos de cada cadeia de proteína apertam a cadeia oposta como um aperto de mão.”

A sonda que os pesquisadores desenvolveram foi ligada a cada mão, fornecendo uma leitura fluorescente de como o colágeno foi reticulado.

Pesquisadores há muito tempo acreditam que a extensão da reticulação do colágeno é a chave para saber se uma cicatriz é reabsorvível ou permanente. Mas quando os pesquisadores do MGH testaram essa hipótese, eles descobriram que a quantidade de reticulação era semelhante no peixe-zebra e nos camundongos após lesão cardíaca. No entanto, o tipo de reticulação era diferente.

“No coração do camundongo, a natureza química das reticulações do colágeno era altamente madura e formava uma estrutura que não pode ser quebrada pelas enzimas antifibróticas no corpo. Em contraste, as reticulações no peixe-zebra se assemelhavam a um aperto de mão mais frouxo”, diz Akam-Baxter. “As reticulações no coração do peixe-zebra persistiram em uma forma quimicamente imatura que pode ser quebrada, e isso permitiu que as cicatrizes fibróticas fossem reabsorvidas e substituídas por células cardíacas regeneradas.”

Os autores mostraram ainda que as ligações cruzadas que se formam nos corações dos camundongos são resultado de modificação química (hidroxilação da lisina) dos fios de colágeno em camundongos, e que isso não ocorre na mesma extensão no coração do peixe-zebra.

Essa modificação é feita por uma enzima chamada lisil hidroxilase 2; essa enzima está ligada à cicatrização permanente em outros órgãos em doenças de fibrose.

“Ninguém estudou o efeito do bloqueio dessa enzima no contexto de ataque cardíaco”, diz Akam-Baxter. Sua equipe de pesquisa está estudando se a inibição dessa enzima pode efetivamente prevenir cicatrizes permanentes no coração após um IM. Os pesquisadores também investigarão se o tecido cicatricial pode ser revertido em outros órgãos.

“O número de mortes e a quantidade de insuficiência cardíaca resultante da cicatrização após o IM são impressionantes”, diz Akam-Baxter. “E as doenças fibróticas também são responsáveis por um grande número de mortes. Se pudermos encontrar uma característica comum de reversão do tecido cicatricial em vários órgãos, podemos potencialmente salvar muitas vidas.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Dinâmica da oxidação do colágeno e reticulação no miocárdio regenerado e irreversivelmente infartado

Nos corações de mamíferos, o infarto do miocárdio produz uma cicatriz permanente rica em colágeno. Por outro lado, no peixe-zebra, uma cicatriz rica em colágeno se forma, mas é completamente reabsorvida à medida que o miocárdio se regenera. A formação de reticulações no colágeno dificulta sua degradação, mas a reticulação não foi bem caracterizada em corações de peixe-zebra.

Neste estudo, uma biblioteca de sondas fluorescentes para quantificar a oxidação do colágeno, o primeiro passo na formação de reticulação de colágeno (RC), foi desenvolvida. Lesões miocárdicas em camundongos ou peixes-zebra resultaram em dinâmicas semelhantes de oxidação do colágeno no miocárdio no primeiro mês após a lesão.

No entanto, durante esse tempo, RCs maduras, como piridinolina e desoxipiridinolina, desenvolveram-se nos infartos murinos, mas não nos corações de peixe-zebra. Altos níveis de colágeno recém-oxidado ainda foram vistos em cicatrizes murinas com RCs maduras.

Esses dados sugerem que a fibrogênese permanece dinâmica, mesmo em cicatrizes maduras, e que a ausência de reticulações de colágeno maduras em corações de peixes-zebra pode facilitar sua capacidade de regeneração.

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Fontes:
Nature Communications, publicação em 10 de junho de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 10 de junho de 2024.