Síndrome do ovário policístico pode ser tratada com medicamento contra malária
Um medicamento já usado para tratar a malária também pode funcionar como um tratamento para a síndrome dos ovários policísticos (SOP).
Em um pequeno estudo com 19 mulheres com SOP, publicado na revista Science, o medicamento amplamente usado artemisinina melhorou a regularidade dos ciclos menstruais e os níveis hormonais, reduzindo a testosterona, que geralmente é muito alta em pessoas com a doença.
Embora a causa raiz da SOP não seja clara, ela envolve desequilíbrios em vários hormônios, incluindo muita testosterona sendo produzida pelos ovários. Isso pode levar a ciclos menstruais irregulares e infertilidade, bem como acne e excesso de pelos no corpo, entre outros sintomas.
As pessoas afetadas também tendem a ser menos sensíveis ao hormônio regulador do açúcar insulina, o que leva ao ganho de peso, piorando os desequilíbrios hormonais.
No momento, as pessoas com SOP têm seus sintomas tratados individualmente. Por exemplo, elas podem fazer tratamentos a laser para remover pelos do corpo ou tomar a pílula anticoncepcional para regularizar a menstruação.
Ao investigar os efeitos de diferentes medicamentos em células de gordura em camundongos, Qi-Qun Tang, da Universidade Fudan em Xangai, China, notou que a artemisinina reduziu os sintomas em camundongos com uma condição semelhante à SOP.
Sua equipe posteriormente deu artemisinina a 19 mulheres com SOP por três meses. O medicamento reduziu os níveis de testosterona em todas elas, e a maioria também viu uma diminuição em outra substância chamada hormônio antimülleriano, que foi associada à SOP. Para 12 das participantes, o medicamento também levou a ciclos menstruais regulares.
Em outro trabalho em camundongos e em células humanas, a equipe descobriu que a artemisinina parece reduzir a produção de testosterona nos ovários.
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Stephen Franks, do Imperial College London, diz que a artemisinina pode agir por meio de um mecanismo diferente, melhorando a sensibilidade à insulina, já que perder peso tende a reduzir os sintomas da SOP, embora as 19 mulheres tivessem um índice de massa corporal saudável em média. “Se os resultados forem tão bons em um ensaio randomizado quanto neste estudo preliminar, é emocionante”, diz ele.
Elisabet Stener-Victorin, do Instituto Karolinska em Estocolmo, Suécia, diz que o fato de a artemisinina já ser geralmente segura quando usada para malária significa que ela pode ser rapidamente transformada em um novo tratamento para SOP.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como as artemisininas melhoram a síndrome dos ovários policísticos mediando a interação LONP1-CYP11A1.
Eles relatam que a síndrome do ovário policístico (SOP), um distúrbio endócrino reprodutivo prevalente que afeta de 10 a 13% das mulheres em idade reprodutiva, é caracterizada por hiperandrogenemia, disfunção ovulatória, morfologia do ovário policístico e, frequentemente, por distúrbios metabólicos associados. O excesso de andrógeno é um fator-chave que impulsiona as características fenotípicas da SOP. Apesar da alta prevalência da SOP, as intervenções farmacológicas para uma síndrome tão complicada enfrentam desafios substanciais. As opções de tratamento atualmente disponíveis para a SOP são limitadas e adaptadas principalmente ao gerenciamento de sintomas específicos. Consequentemente, há uma necessidade urgente e convincente para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras.
A artemisinina, derivada de plantas Artemisia, é amplamente reconhecida por sua eficácia contra a malária. Demonstrou-se anteriormente que a artemisinina e seus derivados possuem a capacidade de aumentar o gasto de energia e a sensibilidade à insulina por meio da ativação de adipócitos termogênicos, protegendo assim contra a obesidade induzida pela dieta e distúrbios metabólicos. Neste estudo, explorou-se o potencial terapêutico das artemisininas em modelos de roedores semelhantes à SOP e pacientes humanos com SOP avaliando o efeito dos derivados da artemisinina no nível de testosterona, ciclo estral e morfologia do ovário policístico. Usando abordagens in vitro e in vivo, investigou-se o impacto das artemisininas na síntese de testosterona ovariana. O alvo direto das artemisininas foi identificado para elucidar o mecanismo que governa a regulação da síntese de testosterona pelas artemisininas.
Descobriu-se que o análogo da artemisinina, artemeter, exibiu melhorias consideráveis na hiperandrogenemia, ciclos estrais irregulares, morfologia do ovário policístico e baixa fertilidade nos modelos de roedores semelhantes à SOP. As artemisininas inibiram a hiperandrogenemia ao reprimir a síntese de testosterona ovariana.
A análise proteômica quantitativa relativa revelou o membro 1 da família 11 do citocromo P450, subfamília A (CYP11A1), a enzima que catalisa a etapa inicial da síntese de andrógenos, como a proteína mais notavelmente diminuída afetada pelas artemisininas. Investigações posteriores mostraram que as artemisininas induziram a degradação de CYP11A1, levando à inibição da síntese de andrógenos ovarianos. Esse efeito inibitório foi diminuído na ausência de CYP11A1.
Mecanicamente, as artemisininas visaram diretamente a lon peptidase 1 (LONP1), aumentando a interação entre LONP1 e CYP11A1 e promovendo a degradação catalisada por LONP1 de CYP11A1. Por outro lado, o indutor androgênico interrompeu a ligação entre LONP1 e CYP11A1; além disso, LONP1 foi regulada negativamente na SOP, resultando em níveis elevados de CYP11A1 e aumento da síntese de andrógenos.
Simulações de encaixe de proteínas e experimentos funcionais subsequentes sugeriram que o efeito inibitório das artemisininas no nível de CYP11A1 dependia amplamente de sua ligação direta ao domínio proteolítico de LONP1. Consistente com a função das artemisininas, a superexpressão de LONP1 suprimiu fortemente a produção de andrógenos no ovário.
Por fim, um ensaio clínico piloto foi conduzido para confirmar os efeitos terapêuticos das artemisininas em pacientes com SOP. Descobriu-se que o tratamento com diidroartemisinina melhorou efetivamente a hiperandrogenemia, reduziu os níveis de hormônio antimülleriano, melhorou a morfologia do ovário policístico e contribuiu para a normalização da menstruação em pacientes com SOP.
Esses dados demonstraram a eficácia das artemisininas no alívio dos sintomas associados à SOP em modelos de roedores e pacientes humanas. As artemisininas se ligam diretamente à LONP1, iniciando a interação entre LONP1 e CYP11A1, que por sua vez promove a degradação de CYP11A1, subsequentemente inibindo a síntese de andrógenos ovarianos e controlando a SOP. Ao contrário, o indutor androgênico interrompe a interação LONP1-CYP11A1 e agrava a SOP.
No geral, as descobertas destacam o potencial promissor das artemisininas como medicamentos eficazes para o tratamento abrangente da SOP. Esta descoberta esclarece uma interação até então desconhecida entre LONP1 e CYP11A1 que é potencializada pelas artemisininas para controlar a síntese de andrógenos, abrindo caminhos para a intervenção da SOP ao direcionar a interação LONP1-CYP11A1.
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Fontes:
Science, Vol. 384, Nº 6701, em 14 de junho de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 13 de junho de 2024.