Terapia genética permite que cinco crianças que nasceram surdas ouçam

Cinco crianças na China com surdez hereditária agora podem ouvir com ambos os ouvidos depois de receberem terapia genética para fornecer uma cópia normal de um gene com mutação. O grau de audição varia de criança para criança, mas agora todas podem ouvir vozes em volume de conversação e localizar a origem dos sons. Os resultados foram publicados na revista Nature Medicine.

Seis meses após o tratamento, a audição das cinco crianças estava em torno de 50 a 60 por cento dos níveis normais, diz o membro da equipe Zheng-Yi Chen, do hospital Mass Eye and Ear, em Boston. “Quando sussurramos, eles passam por momentos difíceis, mas uma conversa normal é boa”, diz ele. “Estamos muito felizes.”

Na primeira parte deste ensaio, que começou em 2022, a equipe administrou terapia genética a um grupo separado de seis crianças na China apenas em um ouvido. Cinco dos seis ganharam audição no ouvido tratado e continuam melhorando continuamente, diz Chen.

A equipe espera que o segundo grupo de cinco crianças também obtenha mais ganhos. “O que vemos agora não é o pico da melhoria”, diz Chen. “Esperamos que melhore ainda mais.”

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O ensaio na China é o primeiro de vários que estão em curso em todo o mundo, com duas crianças no Reino Unido e uma nos EUA que também relataram ter ganho audição em um ouvido após receberem terapia genética.

“Os ensaios são todos bastante semelhantes”, diz Manohar Bance, da Universidade de Cambridge, que tratou das duas crianças no Reino Unido.

Todas as crianças nestes ensaios nasceram surdas porque apresentam mutações em ambas as cópias do gene de uma proteína chamada otoferlina. Isso desempenha um papel fundamental nas sinapses, ou ligações, entre as células ciliadas do ouvido que detectam o som e os nervos que transportam os sinais para o cérebro. As mutações afetam a proteína, impedindo a transmissão dos sinais.

Pensa-se que entre 2 e 8 por cento das crianças que nascem surdas em todo o mundo têm esta condição, conhecida como DFNB9.

Os pais de crianças com DFNB9 têm audição normal se cada um tiver apenas uma cópia com mutação de otoferlina. Esses casais geralmente não sabem que têm 1 chance em 4 de ter um filho que nasce surdo.

A terapia genética envolve a entrega de uma versão funcional do gene da otoferlina às células ciliadas com a ajuda de um vírus chamado AAV. Devido ao tamanho do gene da otoferlina, ele precisa ser dividido e colocado em dois vírus separados.

Uma mistura de vírus é injetada no ouvido interno e o gene completo é então remontado dentro das células que recebem ambas as metades. Os ensaios de DFNB9 são a primeira vez que a terapia genética dupla de AAV, como é conhecida, foi usada para tratar pessoas.

“Este é um grande avanço tecnológico”, diz Chen. “Esperamos ver um uso muito amplo da tecnologia para o tratamento de outras doenças genéticas.”

Os ensaios começam tratando apenas um ouvido de cada vez, porque isso requer metade da dose de AAV, diz ele, reduzindo as chances de quaisquer eventos adversos. Nenhum evento adverso grave foi relatado em nenhum dos ensaios.

A equipe de Chen agora planeja tratar a outra orelha das crianças do primeiro grupo. Isto pode ser complicado porque a resposta imunológica à injeção inicial do AAV pode bloquear a entrega do gene, mas Chen pensa que será possível.

Tratar outras formas de surdez hereditária será mais difícil, diz Chen, porque estas resultam na degeneração de algumas estruturas dentro do ouvido. Com o DFNB9, todas as estruturas permanecem intactas. “Só precisamos consertar um componente”, diz ele.

Algumas pessoas não veem a surdez como uma condição que precisa de ser curada, salienta Martin McLean, da Sociedade Nacional de Crianças Surdas do Reino Unido. A posição da sociedade é que as famílias devem ser livres para tomar decisões informadas por si próprias.

“Os pais ou jovens devem estar conscientes de quaisquer riscos e, acima de tudo, compreender que ser surdo não é uma barreira por si só para uma vida feliz e plena”, afirma.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem os resultados do ensaio de terapia genética bilateral em crianças com surdez autossômica recessiva 9.

Eles relatam que a terapia genética é uma abordagem promissora para a surdez hereditária. Recentemente, mostrou-se que a terapia gênica unilateral AAV1-hOTOF com o sorotipo 1 do vírus adeno-associado (AAV) duplo portador do transgene OTOF humano é segura e associada a melhorias funcionais em pacientes com surdez autossômica recessiva 9 (DFNB9). O protocolo foi posteriormente alterado e aprovado para permitir a administração bilateral de terapia genética.

Neste estudo relata-se uma análise provisória do ensaio de braço único que investiga a segurança e eficácia da terapia binaural em cinco pacientes pediátricos com DFNB9. O desfecho primário foi toxicidade limitante da dose em 6 semanas, e o desfecho secundário incluiu segurança (eventos adversos) e eficácia (função auditiva e percepção de fala).

Não ocorreu toxicidade limitante da dose ou evento adverso grave. Um total de 36 eventos adversos ocorreram. Os eventos adversos mais comuns foram aumento da contagem de linfócitos (6 de 36) e aumento dos níveis de colesterol (6 de 36).

Todos os pacientes tiveram restauração auditiva bilateral. O limiar médio de resposta auditiva de tronco encefálico na orelha direita (esquerda) foi >95 dB (>95 dB) em todos os pacientes no início do estudo, e o limiar médio de resposta auditiva de tronco encefálico na orelha direita (esquerda) foi restaurado para 58 dB (58 dB) no paciente 1, 75 dB (85 dB) no paciente 2, 55 dB (50 dB) no paciente 3 às 26 semanas; e 75 dB (78 dB) no paciente 4 e 63 dB (63 dB) no paciente 5 às 13 semanas.

A percepção da fala e a capacidade de localização da fonte sonora foram restauradas em todos os cinco pacientes.

Estes resultados fornecem informações preliminares sobre a segurança e eficácia da terapia genética AAV binaural para surdez hereditária. O ensaio está em andamento com acompanhamento mais longo para confirmar os resultados de segurança e eficácia.

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Fontes:
Nature Medicine, publicação em 05 de junho de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 05 de junho de 2024.