Condições autoimunes foram associadas a genes do cromossomo X reativados

As fêmeas de mamíferos têm um risco maior de desenvolver doenças autoimunes, como o lúpus. Agora, um estudo em camundongos, publicado na revista Science Advances, sugere que o motivo disso pode ser uma falha na inativação de uma cópia do cromossomo X em fêmeas de mamíferos à medida que envelhecem, fazendo com que cópias extras de genes que deveriam estar permanentemente desligadas sejam reativadas.

É provável que as descobertas se apliquem a todos os mamíferos, incluindo os humanos, diz Céline Morey, da Universidade Paris Cité, na França, e podem explicar porque as mulheres mais velhas têm maior probabilidade de desenvolver doenças como a artrite reumatoide.

Enquanto os mamíferos machos geralmente possuem um cromossomo X e um cromossomo Y, a maioria das fêmeas dos mamíferos possui duas cópias do cromossomo X. Se todos os genes em ambos os cromossomos X estivessem ativos, as mulheres receberiam uma dose dupla dos produtos genéticos em comparação com os homens.

Em vez disso, logo após o início do desenvolvimento dos embriões, a maioria dos genes numa das duas cópias do cromossoma X é desligada, um fenômeno conhecido como inativação do X.

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Morey e seus colegas começaram a estudar esse processo criando camundongos que não possuem um dos genes envolvidos na inativação do X. Esta eliminação não impede totalmente a inativação do X – o que seria fatal – mas diminui a sua força.

No início, os camundongos pareciam normais. “Tivemos que esperar que os camundongos envelhecessem para finalmente ver algo errado, porque de outra forma eles estavam felizes”, diz Morey.

Na idade avançada, os camundongos desenvolveram sintomas semelhantes aos do lúpus, como um baço aumentado.

A equipe descobriu que vários genes-chave no cromossomo X inativado em suas células imunológicas foram sendo reativados à medida que os animais envelheciam. Esses genes regulam o sistema imunológico e já se sabe que um deles, chamado TLR7, afeta o risco das pessoas desenvolverem lúpus.

Suspeita-se que doses mais elevadas de genes como o TLR7 tornam as pessoas com dois cromossomos X mais resistentes a muitas doenças infecciosas, mas também mais propensas a doenças autoimunes. O novo estudo fornece a evidência mais forte até agora de que doses mais elevadas poderiam ocorrer devido à falha em manter a inativação do X.

Morey espera que as descobertas possam levar a melhores tratamentos para doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, que é mais comum em idades mais avançadas e em mulheres em comparação com os homens.

“Se identificarmos os genes envolvidos, talvez possamos conceber alguns tratamentos que tenham como alvo fatores-chave específicos”, diz Morey.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a inativação alterada do cromossomo X predispõe à autoimunidade.

Eles relatam que, nos mamíferos, machos e fêmeas apresentam diferenças marcantes nas respostas imunológicas. Os machos são globalmente mais sensíveis a doenças infecciosas, enquanto as fêmeas são mais suscetíveis à autoimunidade sistêmica.

A inativação do cromossomo X (ICX), o mecanismo epigenético que garante o silenciamento de um X nas mulheres, pode participar desses vieses sexuais.

Perturbou-se a expressão do gatilho de ICX, o RNA não codificante Xist, em camundongos fêmeas. Isto resultou na reativação de genes no X inativo, incluindo membros da via de sinalização do receptor do tipo Toll 7 (TLR7), em monócitos/macrófagos e células dendríticas e B.

Consequentemente, camundongos fêmeas desenvolveram espontaneamente sinais inflamatórios típicos do lúpus, incluindo autoanticorpos anti ácido nucleico, aumento da frequência de células B do centro germinativo e associadas à idade e expansão de monócitos/macrófagos e células dendríticas.

Mecanisticamente, a sinalização de TLR7 é desregulada em macrófagos, levando à expressão sustentada de genes alvo após estimulação.

Esses achados fornecem uma ligação direta entre a manutenção da inativação do cromossomo X e as manifestações autoimunes com tendência feminina, e destacam a ICX alterada como causa de autoimunidade.

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Fontes:
Science Advances, Vol. 10, Nº 18, em 03 de maio de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 03 de maio de 2024.