Estudo identifica bactérias intestinais capazes de metabolizar o colesterol, o que pode reduzir o risco de doenças cardíacas

Cientistas identificaram bactérias intestinais humanas que possuem uma ferramenta útil: uma enzima que pode converter o colesterol que obstrui as artérias em uma forma mais inofensiva que não é absorvida pelo corpo. A descoberta aponta para possíveis tratamentos probióticos para níveis elevados de colesterol.

Alterações no microbioma intestinal têm sido implicadas em uma série de doenças, incluindo diabetes tipo 2, obesidade e doença inflamatória intestinal. Agora, uma equipe de pesquisadores do Broad Institute do MIT e de Harvard, juntamente com o Massachusetts General Hospital, descobriu que os micróbios no intestino também podem afetar as doenças cardiovasculares. Em um estudo publicado na revista Cell, a equipe identificou cepas específicas de bactérias que consomem colesterol no intestino e podem ajudar a reduzir o colesterol e o risco de doenças cardíacas nas pessoas.

Membros do laboratório de Ramnik Xavier, da Metabolomics Platform do Broad e colaboradores analisaram metabólitos e genomas microbianos de mais de 1.400 participantes do Framingham Heart Study, um projeto de décadas focado em fatores de risco para doenças cardiovasculares. A equipe descobriu que uma bactéria chamada Oscillibacter absorve e metaboliza o colesterol do ambiente e que as pessoas que carregam níveis mais elevados do micróbio no intestino apresentam níveis mais baixos de colesterol. Eles também identificaram o mecanismo que as bactérias provavelmente usam para quebrar o colesterol.

Os resultados sugerem que intervenções que manipulam o microbioma de maneiras específicas poderão um dia ajudar a diminuir o colesterol nas pessoas. As descobertas também estabelecem as bases para pesquisas mais direcionadas sobre como as mudanças no microbioma afetam a saúde e a doença.

“Nossa pesquisa integra descobertas de seres humanos com validação experimental para garantir que alcancemos insights mecanicistas acionáveis que servirão como pontos de partida para melhorar a saúde cardiovascular”, disse Xavier, que é diretor do Programa de Imunologia e codiretor do Programa de Doenças Infecciosas e Microbioma do Broad. Ele também é professor na Harvard Medical School e no Massachusetts General Hospital.

O pesquisador de pós-doutorado Chenhao Li e o cientista pesquisador Martin Stražar, ambos no laboratório de Xavier, foram co-autores do estudo.

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Sinais do colesterol

Na última década, outros pesquisadores descobriram ligações entre a composição do microbioma intestinal e elementos de doenças cardiovasculares, tais como os triglicerídeos e os níveis de açúcar no sangue de uma pessoa após uma refeição. Mas os cientistas não conseguiram colocar essas ligações como alvo de terapias, em parte porque lhes falta uma compreensão completa das vias metabólicas no intestino.

No novo estudo, a equipe do Broad obteve uma imagem mais completa e detalhada do impacto dos micróbios intestinais no metabolismo. Eles combinaram o sequenciamento metagenômico shotgun, que traça o perfil de todo o DNA microbiano em uma amostra, com a metabolômica, que mede os níveis de centenas de metabólitos conhecidos e milhares de metabólitos desconhecidos. Eles usaram essas ferramentas para estudar amostras de fezes do Framingham Heart Study.

“Os resultados do projeto sublinham a importância de dados de pacientes selecionados e de alta qualidade”, disse Stražar. “Isso nos permitiu observar efeitos que são realmente sutis e difíceis de medir e acompanhar diretamente.”

A abordagem revelou mais de 16 mil associações entre micróbios e características metabólicas, incluindo uma que era particularmente forte: pessoas com várias espécies de bactérias do gênero Oscillibacter tinham níveis de colesterol mais baixos do que aquelas que não tinham a bactéria. Os pesquisadores descobriram que as espécies do gênero Oscillibacter eram surpreendentemente abundantes no intestino, representando em média 1 em cada 100 bactérias.

Eles queriam então descobrir a via bioquímica que os micróbios usam para quebrar o colesterol. Para fazer isso, primeiro precisaram cultivar o organismo em laboratório. Felizmente, o laboratório passou anos coletando bactérias de amostras de fezes para criar uma biblioteca exclusiva que também incluía Oscillibacter.

Depois de cultivar a bactéria com sucesso, a equipe usou espectrometria de massa para identificar os subprodutos mais prováveis do metabolismo do colesterol nas bactérias. Isso lhes permitiu determinar os caminhos que a bactéria usa para reduzir os níveis de colesterol. Eles descobriram que as bactérias convertiam o colesterol em produtos intermediários que podem então ser decompostos por outras bactérias e excretados do corpo.

Em seguida, a equipe usou modelos de aprendizado de máquina para identificar as enzimas candidatas responsáveis por essa conversão bioquímica e, depois, detectou essas enzimas e produtos de degradação do colesterol especificamente em certas Oscillibacter no laboratório.

A equipe encontrou outra espécie de bactéria intestinal, Eubacterium coprostanoligenes, que também contribui para a diminuição dos níveis de colesterol. Esta espécie carrega um gene que os cientistas demonstraram anteriormente estar envolvido no metabolismo do colesterol. No novo trabalho, a equipe descobriu que a Eubacterium pode ter um efeito sinérgico com a Oscillibacter nos níveis de colesterol, o que sugere que novos experimentos que estudam combinações de espécies bacterianas poderiam ajudar a esclarecer como diferentes comunidades microbianas interagem para afetar a saúde humana.

Mensagens microbianas

A grande maioria dos genes no microbioma intestinal humano permanece descaracterizada, mas a equipe está confiante de que o seu sucesso na identificação de enzimas que metabolizam o colesterol abre caminho à descoberta de outras vias metabólicas semelhantes impactadas por micróbios intestinais, que poderiam ser alvo terapêutico.

“Existem muitos estudos clínicos que tentam fazer estudos de transferência de microbioma fecal sem muita compreensão de como os micróbios interagem entre si e com o intestino”, disse Li. “Esperançosamente, voltando atrás e focando primeiro em um micróbio ou gene específico, obteremos uma compreensão sistemática da ecologia intestinal e encontraremos melhores estratégias terapêuticas, como colocar como alvo uma ou algumas bactérias.”

“Devido ao grande número de genes de função desconhecida no microbioma intestinal, existem lacunas na nossa capacidade de prever funções metabólicas”, acrescentou Li. “Nosso trabalho destaca a possibilidade de que vias adicionais do metabolismo dos esteróis possam ser modificadas por micróbios intestinais. Há potencialmente muitas novas descobertas a serem feitas que nos aproximarão de uma compreensão mecanicista de como os micróbios interagem com o hospedeiro”.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

O perfil do microbioma intestinal e do metaboloma no Framingham Heart Study revela bactérias que metabolizam o colesterol

Destaques

• O perfil multiômico no Framingham Heart Study revela micróbios e metabólitos associados à doença cardiovascular
• Espécies de Oscillibacter estão associadas à diminuição do colesterol no sangue e nas fezes
• Pesquisas de homologia e redes moleculares preveem enzimas e produtos de colesterol
• Espécies de Oscillibacter codificam enzimas conservadas que metabolizam o colesterol

Resumo

Evidências acumuladas sugerem que a doença cardiovascular (DCV) está associada a um microbioma intestinal alterado. Nossa compreensão dos mecanismos subjacentes tem sido dificultada pela falta de dados multiômicos correspondentes com biomarcadores diagnósticos.

Para traçar um perfil abrangente das contribuições do microbioma intestinal para as DCV, gerou-se metagenômica e metabolômica das fezes de 1.429 participantes do Framingham Heart Study.

Identificou-se lipídios no sangue e medidas de saúde cardiovascular associados à composição do microbioma e do metaboloma. A análise integrada revelou vias microbianas implicadas na DCV, incluindo flavonóides, γ-butirobetaína e metabolismo do colesterol.

Espécies do gênero Oscillibacter foram associadas à diminuição dos níveis de colesterol fecal e plasmático. Usando previsão funcional e caracterização in vitro de múltiplos isolados representativos de Oscillibacter do intestino humano, descobriu-se capacidades conservadas de metabolização do colesterol, incluindo glicosilação e desidrogenação.

Estas descobertas sugerem que o metabolismo do colesterol é uma propriedade ampla de espécies de Oscillibacter filogeneticamente diversas, com benefícios potenciais para a homeostase lipídica e a saúde cardiovascular.

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Fontes:
Cell, Vol. 187, Nº 8, em abril de 2024.
Broad Institute, notícia publicada em 02 de abril de 2024.