Uso paterno de metformina foi relacionado a defeitos congênitos na prole, com frequência elevada significativa apenas para defeitos genitais em meninos

Homens que tomam metformina eram mais propensos a ter filhos com defeitos congênitos, segundo um estudo dinamarquês.

Recém-nascidos cujos pais tomaram metformina durante o desenvolvimento de espermatozoides fertilizantes tiveram uma frequência 40% maior de defeitos congênitos em comparação com recém-nascidos cujos pais usaram insulina, relataram Maarten J. Wensink, MD, PhD, da University of Southern Denmark, e colegas.

O mesmo não aconteceu com filhos de pais que tomaram sulfonilureias versus insulina, apontaram os pesquisadores no estudo publicado no Annals of Internal Medicine.

É importante notar que os pesquisadores descobriram que apenas defeitos congênitos genitais – todos os quais ocorreram em meninos – tiveram uma frequência significativamente elevada nos recém-nascidos expostos à metformina. As frequências de outros tipos de defeitos congênitos, como digestivos, urinários, cardíacos, cromossômicos, de membros, entre outros, não foram significativamente maiores.

“O fato de que o risco se associa a uma medicação paterna específica durante a janela específica em que o esperma que levaria a uma gravidez está se desenvolvendo nos surpreendeu”, disse Wensink ao MedPage Today. “Existem artigos sobre peixes e ratos onde a metformina afeta o sistema reprodutor masculino, mas tais descobertas podem não ser transmitidas aos humanos, e esses artigos não se concentraram no desenvolvimento do esperma”.

Quanto a algumas notícias tranquilizadoras, o grupo de Wensink descobriu que os pais que utilizaram metformina no ano anterior ao desenvolvimento do esperma não viram essa taxa mais alta de defeitos congênitos entre seus filhos. Da mesma forma, não houve um aumento na frequência de defeitos congênitos se os homens usaram metformina após o desenvolvimento do esperma.

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No artigo publicado, os pesquisadores relatam como o diabetes reduz a qualidade do sêmen e ocorre cada vez mais durante os anos reprodutivos. Medicamentos para diabetes, como a metformina, têm efeitos independentes da glicose no sistema reprodutor masculino. Associações com defeitos congênitos na prole são desconhecidas.

Nesse contexto, o objetivo do estudo foi avaliar se o risco de defeitos congênitos na prole varia com o tratamento farmacológico pré-concepcional de pais com diabetes.

Foi realizado então um estudo de coorte prospectivo nacional baseado em registros da Dinamarca de 1997 a 2016. Os participantes incluíram todos os nascidos vivos de mães sem histórico de diabetes ou hipertensão essencial.

Os filhos foram considerados expostos se o pai preencheu 1 ou mais prescrições de um medicamento para diabetes durante o desenvolvimento do esperma fertilizante. Sexo e frequências de defeitos congênitos maiores foram comparados entre medicamentos, tempos de exposição e irmãos.

De 1.116.779 filhos incluídos, 3,3% tinham 1 ou mais defeitos congênitos maiores (referência). A prole exposta à insulina (n = 5.298) teve a frequência de defeitos congênitos de referência (razão de chances ajustada [aOR], 0,98 [IC 95%, 0,85 a 1,14]).

A prole exposta à metformina (n = 1.451) teve uma frequência elevada de defeitos congênitos (aOR, 1,40 [IC, 1,08 a 1,82]).

Para filhos expostos à sulfonilureia (n = 647), a aOR foi de 1,34 (IC, 0,94 a 1,92).

Filhos cujos pais preencheram uma prescrição de metformina no ano anterior (n = 1.751) ou após (n = 2.484) o desenvolvimento do esperma tiveram frequências de defeitos congênitos de referência (aORs, 0,88 [IC, 0,59 a 1,31] e 0,92 [IC, 0,68 a 1,26], respectivamente), assim como irmãos não expostos de crianças expostas (3,2%; expostos vs. não expostos OR, 1,54 [IC, 0,94 a 2,53]).

Entre os filhos expostos à metformina, defeitos congênitos genitais, todos em meninos, foram mais comuns (aOR, 3,39 [IC, 1,82 a 6,30]), enquanto a proporção de filhos masculinos foi menor (49,4% vs. 51,4%, P = 0,073).

As informações sobre o estado da doença subjacente eram limitadas.

O estudo concluiu que o tratamento paterno com metformina antes da concepção está associado a defeitos congênitos maiores, particularmente defeitos congênitos genitais em meninos. Mais pesquisas devem replicar essas descobertas e esclarecer a causa.

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Fontes:
Annals of Internal Medicine, publicação em 29 de março de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 28 de março de 2022.