O primeiro mapa de proteínas em células tumorais aponta alvos para a terapia do câncer

O primeiro mapa de como as proteínas interagem no câncer destaca mutações anteriormente negligenciadas que poderiam ser direcionadas para terapia.

Trey Ideker, da Universidade da Califórnia, San Diego, e seus colegas desenvolveram um mapa que examinou como várias dezenas de proteínas comuns do câncer interagem no câncer de mama e de cabeça e pescoço. O estudo foi publicado na revista Science.

“Os genes do câncer não agem sozinhos”, diz Ideker. “É como as peças de qualquer máquina – cada uma afeta a outra.”

Os mapas de interação de proteínas envolvem a catalogação de todas as várias maneiras pelas quais as proteínas interagem umas com as outras em um sistema biológico. Neste caso, a equipe escolheu 61 proteínas comumente mutadas nos dois cânceres e determinou como cada uma interagia entre si e com as centenas de outras proteínas em tumores cancerígenos.

“Estamos procurando comunidades de proteínas que estão sob pressão para sofrer mutação durante o câncer”, diz Ideker.

Para o câncer de cabeça e pescoço, a equipe encontrou 771 interações de proteínas envolvendo cerca de 650 proteínas – e 84% das interações nunca haviam sido relatadas antes. Se essas interações forem críticas para o crescimento do tumor, as futuras drogas oncológicas que as visem e interrompam poderiam retardar o crescimento dos cânceres.

Enquanto isso, olhando para os dados gerais, a equipe descobriu uma mutação na proteína colágeno que havia sido negligenciada por pesquisas anteriores.

“Esse é o grande avanço do estudo”, diz Ideker. “Já houve anedotas de encontrar mutações do câncer dessa forma antes, mas ninguém demonstrou isso sistematicamente.”

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Ideker espera que o método seja usado em outros tipos de câncer e que outros se juntem na busca para mapear ainda mais interações de proteínas no câncer. Isso não apenas ajudará a encontrar novos medicamentos, diz ele, mas também ajudará os cientistas a encontrar novos biomarcadores de câncer – o que ajudará os médicos a desenvolver tratamentos mais personalizados.

“Ao identificar quais proteínas costumam trabalhar juntas em cânceres específicos e nos ajudar a entender como as mutações afetam essas interações de proteínas, essa pesquisa nos ajuda a compreender melhor o desenvolvimento e a progressão do câncer”, disse Chris Bakal, do Instituto de Pesquisa do Câncer no Reino Unido.

Mas ele observa que os pesquisadores analisaram apenas um pequeno número de proteínas e, portanto, o valor principal do estudo é destacar como as interações de proteínas podem ser melhor mapeadas no câncer em primeiro lugar.

“Muito mais trabalho será necessário”, diz ele.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como um mapa da rede de proteínas do câncer de cabeça e pescoço revela sensibilidade da mutação do gene PIK3CA a medicamentos.

O câncer é uma doença genética, e muitas pesquisas sobre o câncer se concentram na identificação de mutações cancerígenas e na determinação de como elas se relacionam com a progressão da doença. Três artigos demonstram como as mutações são processadas por meio de redes de interações de proteínas para promover o câncer.

Neste artigo, os pesquisadores focaram no câncer de cabeça e pescoço e identificaram interações enriquecidas com o câncer, demonstrando como as interações dependentes de mutantes pontuais de PIK3CA, uma quinase frequentemente mutada em cânceres humanos, são preditivas de resposta aos medicamentos.

Os esforços de sequenciamento do genoma na última década traçaram o perfil da paisagem genética de milhares de tumores e solidificaram o conceito de câncer como uma doença altamente heterogênea. As evidências desses esforços revelaram que milhares de genes são alterados no câncer, apresentando um alto grau de complexidade que pode ser um desafio para traduzir em uma compreensão molecular ou clínica.

Por exemplo, o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) é a sexta neoplasia maligna mais comum em todo o mundo e, apesar de uma riqueza de dados detalhando as alterações genéticas neste tipo de tumor, poucas terapias direcionadas estão disponíveis. Portanto, o CCECP apresenta uma oportunidade de aplicar abordagens de biologia de rede para identificar novos alvos terapêuticos e aprofundar a compreensão dos existentes.

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As abordagens da biologia de rede foram aplicadas com sucesso para preencher a lacuna entre as alterações genéticas e os resultados clínicos; no entanto, tais abordagens dependem fortemente de bancos de dados públicos existentes de interações moleculares.

Com o crescente reconhecimento de que as interações moleculares podem variar substancialmente entre os contextos celulares, a geração de redes em um contexto de câncer representa uma abordagem crítica para interpretar e prever a biologia do câncer e seus resultados clínicos.

Para caracterizar a paisagem de interação proteína-proteína (IPP) do CCECP, os pesquisadores selecionaram proteínas com base em vias moleculares alteradas identificadas a partir da análise do Atlas do Genoma do Câncer de tumores de CCECP. Proteínas adicionais foram adicionadas com base em genes com mutações pontuais recorrentes ou uma associação publicada anteriormente com CCECP.

O PIK3CA (o gene que codifica a subunidade alfa catalítica da fosfoinositídeo 3-quinase) é o oncogene mais comumente mutado no CCECP e, embora algumas mutações canônicas sejam bem estudadas, existem muitas mutações não canônicas que são menos bem compreendidas.

Foi conduzida a análise de espectrometria de massa de purificação de afinidade (EM-PA) em três linhas celulares para 31 genes frequentemente alterados no CCECP, bem como 16 mutações do PIK3CA. Duas das linhas eram linhas de células de CCECP com perfis de RNA representativos de pacientes com CCECP, e uma era uma linha celular esofágica não tumorigênica.

Esta análise de rede revelou 771 interações de estados de células cancerosas e não cancerosas, incluindo isoformas de proteínas mutantes e de tipo selvagem. Descobriu-se que 84% dessas interações não haviam sido relatadas anteriormente em bancos de dados públicos, fornecendo um rico recurso de novas interações com relevância para o câncer.

Os dados revelam uma associação previamente não identificada do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) tirosina quinase 3 com Daple, um fator de troca de nucleotídeo guanina, resultando na ativação de Gαi e PAK1/2 para promover a migração de células cancerosas. Esta via de sinalização e migração celular pode ser efetivamente inibida por inibidores do FGFR.

Além disso, a análise de EM-PA para 16 mutações do PIK3CA revelou diferenças em IPPs. Mutantes de domínio helicoidal do PIK3CA, o mais comum no CCECP, preferencialmente interagem com o receptor de tirosina quinase HER3. A análise de xenoenxertos isogênicos em camundongos revelou que a especificidade da interação mutante do PIK3CA pode determinar a resposta in vivo aos inibidores de HER3, com mutações no domínio helicoidal do PIK3CA conferindo sensibilidade ao tratamento com inibidor de HER3 com CDX3379 e a mutação no domínio quinase H1047R conferindo resistência.

Os pesquisadores delinearam assim uma estrutura para elucidar a complexidade genética do tumor por meio de mapas de interação proteína-proteína multidimensionais. Esta estrutura é aplicada para melhorar a compreensão do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

Esse trabalho também sugere que uma vasta rede de interações proteína-proteína ainda precisa ser descoberta. Essas interações, especialmente quando combinadas com tipos de dados em um modelo hierárquico, podem revelar novos mecanismos de patogênese do câncer, instruir a seleção de alvos terapêuticos e informar quais mutações pontuais no tumor são mais prováveis de responder ao tratamento.

Prevê-se que a aplicação desta estrutura será valiosa para traduzir as alterações genéticas em uma compreensão molecular e clínica da biologia subjacente de muitas doenças.

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Fontes:
Science, Vol. 374, Nº 6563, em 01 de outubro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 30 de setembro de 2021.