Maior chance de identificação de indivíduos em risco de hipercolesterolemia familiar com realização de teste genético abrangente do que com triagem de variantes limitadas

A hipercolesterolemia familiar (HF) é a doença cardiovascular hereditária mais comum e acarreta riscos significativos de morbidade e mortalidade. O teste genético pode identificar os indivíduos afetados, mas alguns ensaios baseados em arranjos rastreiam apenas um pequeno subconjunto de variantes patogênicas conhecidas.

Assim, quantas variantes clinicamente significativas para hipercolesterolemia familiar não seriam detectadas pela triagem de variantes limitadas conduzida em microarranjos?

Neste contexto, o objetivo deste estudo, publicado pelo JAMA Cardiology, foi identificar o número de variantes clinicamente significativas associadas com a HF que seriam perdidas pela triagem de variantes limitadas baseada em arranjos quando comparada com testes abrangentes baseados em Sequenciamento de Nova Geração (NGS, na sigla em inglês).

Este estudo transversal comparou resultados de testes genéticos abrangentes para variantes clinicamente significativas associadas à HF com resultados para um subconjunto de 24 variantes rastreadas por um arranjo de variantes limitadas.

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Os dados foram resultados de sequenciamento de nova geração desidentificados obtidos de painéis de genes proativos ou baseados em indicação. Foram incluídos indivíduos que receberam teste genético baseado em sequenciamento de nova geração, seja para uma indicação de HF entre novembro de 2015 e junho de 2020 ou como triagem de saúde proativa entre fevereiro de 2016 e junho de 2020. Ancestralidade foi relatada por médicos que puderam selecionar opções predefinidas ou inserir texto livre no formulário de requisição de teste.

O principal desfecho foi o número de variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas (P / PP) identificadas.

Este estudo incluiu 4.563 indivíduos que foram encaminhados para o teste de diagnóstico de HF e 6.482 indivíduos que receberam o sequenciamento de nova geração de genes associados à HF como parte de um teste genético proativo.

Entre os indivíduos na coorte de indicação, a mediana (intervalo interquartil) de idade no teste foi de 49 (32-61) anos, 55,4% (2.528 de 4.563) eram do sexo feminino e 63,6% (2.902 de 4.563) eram brancos / caucasianos autorreferidos.

Na coorte de indicação, a taxa de detecção positiva teria sido de 8,4% (382 de 4.563) para uma triagem de variantes limitadas em comparação com os 27,0% (1.230 de 4.563) observados com o teste abrangente baseado em sequenciamento de nova geração.

Como resultado, 68,9% (848 de 1.230) dos indivíduos com um achado de P / PP em um gene associado à HF teriam sido perdidos pela triagem limitada.

O potencial para descobertas perdidas na coorte de indicação variou de acordo com a ancestralidade; entre os indivíduos com um achado de P / PP, 93,7% (59 de 63) dos indivíduos negros / afro-americanos autorreferidos e 84,7% (122 de 144) dos indivíduos hispânicos teriam sido perdidos na triagem de variantes limitadas, em comparação com 33,3% (4 de 12) de indivíduos judeus Ashkenazi.

Na coorte proativa, a prevalência de variantes para HF clinicamente significativas foi de aproximadamente 1:191 por teste abrangente, e 61,8% (21 de 34) dos indivíduos com um achado de P / PP associado à HF teriam sido perdidos por uma triagem de variantes limitadas.

Portanto, nesta revisão transversal de resultados de testes genéticos abrangentes para indivíduos com indicações de hipercolesterolemia familiar, uma triagem de variantes limitadas apresentou uma taxa de detecção significativamente menor (8,4%) do que o teste de diagnóstico abrangente (27%).

Esses resultados sugerem que achados clinicamente significativos para hipercolesterolemia familiar seriam perdidos para dois terços dos indivíduos afetados se a triagem de variantes limitadas fosse usada.

Dessa forma, os exames de variantes limitadas podem tranquilizar falsamente a maioria dos indivíduos em risco de hipercolesterolemia familiar de que eles não são portadores de uma variante causadora da doença, especialmente indivíduos de ascendência negra / afro-americana e hispânica autorreferida.

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Fonte: JAMA Cardiology, publicação em 26 de maio de 2021.