Droga experimental mostra potencial contra a doença de Alzheimer, revigorando um mecanismo de limpeza celular conhecido como autofagia mediada por chaperonas

Pesquisadores do Albert Einstein College of Medicine desenvolveram uma droga experimental que reverteu os principais sintomas da doença de Alzheimer em camundongos. A droga funciona revigorando um mecanismo de limpeza celular que elimina proteínas indesejadas, digerindo-as e reciclando-as. O estudo foi publicado online na revista Cell.

“As descobertas em camundongos nem sempre se traduzem em humanos, especialmente na doença de Alzheimer”, disse a colíder do estudo Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., professora de desenvolvimento e biologia molecular, e codiretora do Instituto de Pesquisa do Envelhecimento do Einstein. “Mas fomos encorajados a descobrir em nosso estudo que a queda na limpeza celular que contribui para o mal de Alzheimer em camundongos também ocorre em pessoas com a doença, sugerindo que nosso medicamento também pode funcionar em humanos”. Na década de 1990, a Dra. Cuervo descobriu a existência desse processo de limpeza de células, conhecido como autofagia mediada por chaperonas (CMA, sigla em inglês para chaperone-mediated autophagy) e publicou 200 artigos sobre seu papel na saúde e na doença.

A CMA torna-se menos eficiente à medida que as pessoas envelhecem, aumentando o risco de que proteínas indesejadas se acumulem em aglomerados insolúveis que danificam as células. Na verdade, a doença de Alzheimer e todas as outras doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela presença de agregados de proteínas tóxicas no cérebro dos pacientes.

O estudo da Cell revela uma interação dinâmica entre a CMA e a doença de Alzheimer, com a perda de CMA nos neurônios contribuindo para a doença de Alzheimer e vice-versa. As descobertas sugerem que as drogas para acelerar a CMA podem oferecer esperança para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

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Para estabelecer a ligação da CMA com a doença de Alzheimer, a equipe da Dra. Cuervo primeiro analisou se a CMA prejudicada contribui para o Alzheimer. Para fazer isso, eles criaram geneticamente um camundongo para ter neurônios cerebrais excitatórios que não tinham CMA. A ausência de CMA em um tipo de célula cerebral foi suficiente para causar perda de memória de curto prazo, dificuldade de locomoção e outros problemas frequentemente encontrados em modelos de roedores com doença de Alzheimer.

Além disso, a ausência de CMA interrompeu profundamente a proteostase – a capacidade das células de regular as proteínas que contêm. Proteínas normalmente solúveis haviam mudado para insolúveis e em risco de aglomeração em agregados tóxicos.

A Dra. Cuervo suspeitou que o inverso também era verdadeiro: que o Alzheimer precoce prejudica a CMA. Então, ela e seus colegas estudaram um modelo de camundongo com Alzheimer precoce, no qual os neurônios cerebrais foram feitos para produzir cópias defeituosas da proteína tau. As evidências indicam que cópias anormais de tau se agrupam para formar emaranhados neurofibrilares que contribuem para o mal de Alzheimer. A equipe de pesquisa se concentrou na atividade da CMA dentro dos neurônios do hipocampo – a região do cérebro crucial para a memória e o aprendizado. Eles descobriram que a atividade da CMA nesses neurônios foi significativamente reduzida em comparação com os animais de controle.

Nesse contexto, o estudo abordou então como a autofagia mediada por chaperonas evita o colapso do proteoma metastável neuronal. Alguns destaques do estudo foram:

• O bloqueio da CMA em neurônios leva à proteotoxicidade e disfunção neuronal
• A CMA regula um subproteoma neuronal específico em risco de agregação
• A perda de CMA e a proteotoxicidade causada pela doença são sinérgicas no colapso do proteoma
• O aprimoramento químico da CMA melhora a neurodegeneração impulsionada pela proteotoxicidade

Tem sido proposto que componentes do mau funcionamento da rede de proteostase no envelhecimento e redução do controle da qualidade de proteínas em neurônios promovem a neurodegeneração.

Neste estudo, investigou-se o papel da autofagia mediada por chaperonas (CMA), uma autofagia seletiva que degrada proteínas relacionadas à neurodegeneração, na proteostase neuronal. Usando modelos de camundongo com bloqueio de CMA sistêmico e neuronal específico, demonstrou-se que a perda de CMA neuronal leva à função neuronal alterada, a mudanças seletivas no proteoma metastável neuronal e à proteotoxicidade, todas reminiscentes do envelhecimento cerebral.

A imposição da perda de CMA em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer tem efeitos negativos sinérgicos no proteoma em risco de agregação, aumentando assim a vulnerabilidade da doença neuronal e acelerando a progressão da doença.

Por outro lado, o aprimoramento químico da CMA melhora a patologia em dois modelos experimentais diferentes de camundongo com Alzheimer.

Os pesquisadores desenvolveram uma nova droga que “limpa” os neurônios e reverte os sintomas. O novo medicamento mostra potencial para o tratamento da doença de Alzheimer. “Sabemos que a CMA é capaz de digerir tau defeituosa e outras proteínas”, disse a Dra. Cuervo. “Mas a grande quantidade de proteína defeituosa no Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas oprime a CMA e essencialmente a incapacita. Nosso medicamento revitaliza a eficiência da CMA, aumentando os níveis de um componente-chave da CMA.”

Os pesquisadores testaram a droga, chamada CA, em dois modelos diferentes de camundongos com doença de Alzheimer. Em ambos os modelos de camundongos com doenças, as doses orais de CA administradas ao longo de 4 a 6 meses levaram a melhorias na memória, depressão e ansiedade que fizeram os animais tratados se assemelharem a camundongos saudáveis de controle. A capacidade de locomoção melhorou significativamente no modelo animal em que isso era um problema. E em neurônios cerebrais de ambos os modelos animais, a droga reduziu significativamente os níveis de proteína tau e aglomerados de proteína em comparação com animais não tratados.

Assim, o estudo concluiu que a autofagia mediada por chaperonas funcional é essencial para a proteostase neuronal por meio da manutenção de um subconjunto do proteoma com maior risco de dobramento incorreto do que o proteoma geral.

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Fontes:
Cell, Vol. 184, Nº 10, em 13 de maio de 2021.
Albert Einstein College of Medicine, notícia publicada em 22 de abril de 2021.