Cientistas descobrem principal mecanismo de ação da metformina, medicamento usado há décadas no tratamento do diabetes

Existem muitas teorias sobre como o medicamento metformina, utilizado no tratamento do diabetes, reduz os níveis de açúcar no sangue, mas agora cientistas acreditam ter descoberto sua principal via de ação.

Ao que parece, o medicamento, utilizado principalmente no tratamento do diabetes tipo 2, faz com que as células intestinais absorvam e consumam glicose adicional. Ele consegue isso interferindo nas mitocôndrias das células intestinais, organelas que atuam como os geradores de energia internos das células.

Embora a metformina tenha começado a ser utilizada em pacientes na década de 1990, os cientistas ainda não tinham certeza de como ela funciona.

“Todos os anos surge um novo mecanismo para a metformina que diz que o mecanismo do ano anterior estava errado”, disse Navdeep Chandel, coautor do estudo e bioquímico da Northwestern University.

Parte do problema é que a metformina afeta vários órgãos. “A metformina tem um mecanismo de ação complexo, com efeitos em vários órgãos e sobre diferentes aspectos do metabolismo, o que torna difícil identificar um único mecanismo que explique todos os seus efeitos”, disse Manuel Vázquez Carrera, pesquisador em farmacologia do Instituto de Pesquisa Sant Joan de Déu, que não participou do estudo.

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Alguns estudos sugeriram que a metformina faz com que as células intestinais consumam glicose, e um estudo com animais divulgado em 2025 propôs que o medicamento faz com que a glicose se desloque da corrente sanguínea para o intestino, onde as bactérias intestinais podem então degradá-la. Outras pesquisas apontaram para o fígado, propondo que o medicamento reduz os níveis de glicose no sangue ao inibir a gliconeogênese, um processo pelo qual o fígado produz glicose a partir de outras moléculas, geralmente para regular os níveis de açúcar durante o jejum ou a prática de exercícios.

Os cientistas que investigavam a ação do medicamento no fígado descobriram que a metformina interage com um grande complexo de proteínas dentro das mitocôndrias. Chamado de complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, ele desempenha um papel fundamental na geração da principal moeda energética das células: a molécula de adenosina trifosfato (ATP).

No entanto, a teoria de que a metformina atua principalmente sobre esse complexo foi rapidamente descartada. Isso porque a concentração do medicamento no fígado é muito baixa para exercer um efeito, afirmou Vázquez Carrera.

Mas, em outras partes do corpo, a história é diferente. No estudo recente, publicado na revista Nature Metabolism, Chandel e seus colegas descobriram que a metformina realmente atua sobre o complexo I mitocondrial, mas não no fígado, e sim no intestino, onde o medicamento se acumula em concentrações mais elevadas.

A primeira pista surgiu quando compararam os metabólitos presentes na corrente sanguínea de pessoas que tomavam metformina com os de pessoas não expostas ao medicamento. Para um metabólito chamado citrulina, observaram a maior queda de concentração após uma dose de metformina. Esse metabólito sanguíneo é produzido quase exclusivamente pelas mitocôndrias das células intestinais, revelando que o medicamento afeta as mitocôndrias do intestino.

Em experimentos adicionais, a equipe modificou geneticamente camundongos para que tivessem uma alternativa ao complexo I no intestino. Essa alternativa era uma enzima diferente, que desempenha uma função semelhante, mas não é afetada pela metformina. Isso significava que, se o medicamento funcionasse inibindo o complexo I, os camundongos equipados com essa alternativa poderiam contornar seus efeitos. Quando os pesquisadores administraram metformina a esses camundongos, descobriram que o medicamento era muito menos eficaz na redução dos níveis de citrulina no sangue, sugerindo que a metformina atua sobre o complexo I nas células intestinais.

Além de afetar a citrulina, a modificação genética também reduziu em 80% os efeitos da metformina sobre a glicemia, afirmou Chandel. Isso significa que a inibição do complexo I é provavelmente o principal mecanismo responsável pelos efeitos agudos do medicamento, acrescentou.

As mitocôndrias podem gerar aproximadamente 30 moléculas de ATP a partir de uma molécula de glicose, mas, quando essas estruturas responsáveis pela produção de energia são bloqueadas, a célula tenta compensar utilizando uma via menos eficiente de produção de ATP. Essa via alternativa, chamada glicólise, gera apenas duas moléculas de ATP por molécula de glicose. Os pesquisadores argumentaram que, ao inibir as mitocôndrias intestinais, a metformina pode forçar as células a captar e consumir o máximo possível de glicose por meio dessa estratégia menos eficiente. Isso, por sua vez, reduz os níveis de açúcar no sangue.

Eles conseguiram demonstrar isso em camundongos de laboratório. A metformina fez com que a glicose se acumulasse nas células intestinais de camundongos normais, mas não nas dos camundongos que possuíam as enzimas alternativas, sugerindo que as células com mitocôndrias bloqueadas captam grandes quantidades de glicose para realizar a glicólise.

“Grande parte das evidências mecanísticas vem de camundongos machos, portanto, ainda não está claro até que ponto os achados podem ser extrapolados para humanos e se existem efeitos específicos de cada sexo”, observou Vázquez Carrera.

A maior parte da atividade da metformina na redução do açúcar no sangue, cerca de 80%, envolveu o complexo I, mas é provável que o medicamento tenha alvos adicionais. Em trabalhos futuros, Chandel e seus colegas pretendem investigar como o medicamento afeta outros aspectos da biologia do organismo, como o fígado ou o microbioma intestinal.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Metformina inibe o complexo I mitocondrial no epitélio intestinal para promover o controle glicêmico

A metformina é um medicamento versátil da classe das biguanidas, prescrito principalmente para o diabetes tipo 2. Apesar de seu uso extensivo, os mecanismos subjacentes aos seus efeitos clínicos, incluindo a atenuação das oscilações da glicemia pós-prandial e o aumento da captação intestinal de glicose, permanecem pouco esclarecidos.

Neste estudo, relacionou-se esses e outros efeitos da metformina à inibição do complexo I mitocondrial especificamente no intestino. Utilizando dados metabolômicos humanos e uma abordagem genética ortogonal em camundongos machos, demonstrou-se que a metformina suprime a síntese de citrulina, um metabólito produzido exclusivamente pelas mitocôndrias do intestino delgado, e aumenta os níveis de GDF15 ao inibir a cadeia respiratória mitocondrial no complexo I.

Essa inibição faz com que o intestino passe a atuar como um dreno de glicose, promovendo a captação do excesso de glicose e sua conversão em lactato e lactoil-fenilalanina.

Também descobriu-se que a redução da glicemia pela metformina decorre de exposições repetidas a doses individuais do medicamento, e não de uma resposta crônica cumulativa.

Notavelmente, a eficácia da fenformina, outra biguanida, e da berberina, um nutracêutico estruturalmente distinto, também depende da inibição do complexo I mitocondrial especificamente no intestino, o que evidencia um mecanismo terapêutico compartilhado.

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Fontes:
Nature Metabolism, publicação em 8 de maio de 2026.
Live Science, notícia publicada em 28 de agosto de 2026.