Pesquisa revela o papel do proteoma do plasma sanguíneo humano na obesidade usando impulsionadores genéticos

A obesidade¹ é uma doença multifatorial com mecanismos causais ainda pouco conhecidos e com grande contribuição poligênica. Estudos de associação de todo o genoma com o IMC² identificaram variantes genéticas que podem ser responsáveis ​​por ∼2,7–6% da variação observada no índice de massa corporal³ (IMC²).

Devido a um estilo de vida cada vez mais sedentário e uma transição para o consumo de cada vez mais alimentos processados⁴, a prevalência⁵ de obesidade¹ em todo o mundo triplicou nos últimos 40 anos. Com base nas últimas estimativas dos países da União Europeia, 30–70% dos adultos são afetados pelo excesso de peso e 10–30% pela obesidade¹ (dados da Organização Mundial da Saúde⁶).

A obesidade¹ aumenta muito o risco de várias doenças crônicas, como depressão, diabetes⁷ tipo 2, doenças cardiovasculares⁸ e certos tipos de câncer⁹, sobrecarregando o sistema de saúde⁶. Portanto, um melhor entendimento da interação entre as escolhas de estilo de vida, fatores ambientais e predisposição genética é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos eficazes e intervenções preventivas.

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A composição genética é determinada na concepção¹¹ e pode ser usada para fazer previsões sobre a suscetibilidade a doenças. O aumento dramático nas taxas de obesidade¹ aponta claramente para fatores não genéticos ou fatores ambientais como os principais impulsionadores, mais provavelmente em interação com variantes genéticas.

Embora algumas doenças possam resultar de uma única mutação¹² monogênica¹³ rara com um grande efeito, as doenças mais comuns são a consequência de um efeito cumulativo de herança poligênica que abrange inúmeras variantes, cada uma dando apenas uma pequena contribuição para o risco geral de doença.

Por meio de estudos de associação do genoma, mais de 900 variantes genéticas foram identificadas como associadas ao IMC². No entanto, essas associações mapeadas por esses estudos ainda não explicam totalmente os mecanismos moleculares que levam ao aumento do IMC².

Dado que as proteínas¹⁴ são os principais blocos de construção de um organismo, e também potenciais alvos de drogas, a análise de associação de todo o proteoma parece ser o próximo passo óbvio na pesquisa da obesidade¹.

As proteínas¹⁴ circulantes do sangue¹⁵ são leituras confusas dos processos biológicos que ocorrem em diferentes tecidos e órgãos. Muitas proteínas¹⁴ têm sido associadas a distúrbios complexos e também estão sob controle genético substancial. Assim, nessa pesquisa publicada pela revista Nature Communications, investigou-se as associações entre mais de 1.000 proteínas¹⁴ circulantes no sangue¹⁵ e o índice de massa corporal³ (IMC²) em três estudos, incluindo mais de 4.600 participantes.

Foi demonstrado que o IMC² está associado a mudanças generalizadas no proteoma plasmático. Observou-se 152 associações de proteínas¹⁴ replicadas com o IMC². 24 proteínas¹⁴ também se associam a uma pontuação poligênica de todo o genoma para o IMC². Essas proteínas¹⁴ estão envolvidas no metabolismo¹⁶ lipídico e nas vias inflamatórias, impactando nas vias de adiposidade clinicamente relevantes.

A randomização mendeliana sugere uma relação causal bidirecional do IMC² com LEPR/LEP, IGFBP1 e WFIKKN2, uma relação proteína-para-IMC² para AGER, DPT¹⁷ e CTSA e uma relação IMC²-para-proteína para outras 21 proteínas¹⁴.

Combinado com modelo animal e dados de expressão gênica específicos de tecido¹⁸, esses resultados sugerem potenciais alvos terapêuticos, elucidando ainda mais o papel dessas proteínas¹⁴ em patologias associadas à obesidade¹.

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Fonte: Nature Communications, publicação em 24 de fevereiro de 2021.