Ensaio de terapia genética mostra sucesso inicial em pessoas com hemofilia B

Uma forma de terapia genética mostrou sucesso inicial no tratamento de uma forma rara de hemofilia¹, mas não se sabe se o tratamento será eficaz a longo prazo.

Em um pequeno estudo com 10 pessoas com hemofilia¹ B, nove ainda estavam sem necessidade de realizar o tratamento padrão da doença cerca de dois anos após receberem uma única injeção² de terapia genética. Os resultados foram publicados no The New England Journal of Medicine.

A hemofilia¹ B é uma condição genética rara que impede a coagulação³ do sangue⁴ de forma eficaz, às vezes causando sangramentos com risco de vida. Ela ocorre devido a uma mutação genética⁵ no cromossomo⁶ X que deixa as pessoas incapazes de produzir níveis suficientes da proteína fator IX, que é crucial para a coagulação³ do sangue⁴.

Atualmente, a doença é tratada com injeções regulares, geralmente semanais, de fator IX produzido em laboratório. Apesar deste tratamento, algumas pessoas continuam a ter danos articulares debilitantes.

Para testar o potencial da terapia genética para corrigir essa falha genética, pesquisadores da University College London, do Royal Free Hospital em Londres e da empresa de biotecnologia Freeline Therapeutics infundiram 10 homens adultos com hemofilia¹ B com uma dose única de um tratamento chamado FLT180a, administrado via um vírus⁷ associado ao adenovírus.

Qualquer forma de hemofilia¹ é muito mais comum em homens do que em mulheres, pois as últimas carregam dois cromossomos⁸ X e, portanto, só experimentam a condição se ambos os cromossomos⁸ forem afetados ou se um cromossomo⁶ estiver ausente ou não funcionar.

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Vinte e seis semanas após a administração da terapia gênica, todos os participantes apresentaram níveis aumentados de fator IX, que variaram de acordo com a dose de terapia gênica que o indivíduo recebeu.

Cerca de dois anos depois, essa resposta foi sustentada em nove dos 10 participantes. No início do estudo, todos os homens tinham níveis de fator IX de 2% ou menos do que é considerado normal. Em seu último check-up relatado, isso variou de 23% a 260% nos nove participantes, dependendo da dose de terapia genética.

Além disso, os nove participantes não precisavam mais se submeter ao regime de tratamento anterior de injeções de fator IX.

“Remover a necessidade de pacientes com hemofilia¹ de se injetarem regularmente com a proteína que falta é um passo importante para melhorar sua qualidade de vida”, disse Pratima Chowdary, da University College London, em comunicado.

Essa forma de terapia genética usa uma embalagem das proteínas⁹ encontradas no revestimento externo do vírus⁷ associado ao adenovírus para entregar uma cópia funcional de um gene diretamente aos tecidos de um indivíduo, compensando o gene que não está funcionando corretamente, de acordo com os pesquisadores. As proteínas⁹ recém-sintetizadas são então liberadas no sangue⁴.

Os participantes serão acompanhados por 15 anos no total. “O estudo de acompanhamento de longo prazo monitorará os pacientes quanto à durabilidade da expressão e vigilância para efeitos tardios”, disse Chowdary.

Com base nas evidências até agora sobre esse tipo de terapia genética, John McVey, da Universidade de Surrey, no Reino Unido, acredita que os níveis de fator IX dos participantes cairão a longo prazo. Além disso, as pessoas não podem receber essa terapia genética específica com o mesmo tipo de vetor viral mais de uma vez.

“O corpo pode reconhecer o vetor viral como estranho e aumentar os níveis de anticorpos¹⁰, que imediatamente se ligam ao vírus⁷ e o neutralizam”, diz McVey.

A terapia também exige que os participantes tomem imunossupressores regularmente para garantir que seu corpo não rejeite a FLT180a. O uso prolongado de imunossupressores tem sido associado a um aumento do risco de infecção¹¹. McVey diz que não está claro por quanto tempo os participantes precisarão tomar imunossupressores.

Dos eventos adversos relatados no estudo, cerca de 10% estavam relacionados à terapia genética e 24% à imunossupressão¹². Um coágulo¹³ de sangue⁴ grave ocorreu em um dos participantes que recebeu uma dose alta.

No geral, McVey diz que as descobertas são encorajadoras: “Há muito trabalho a ser feito, mas é muito promissor”.

“Há uma grande diferença entre uma injeção² que cura você por um determinado período de tempo em comparação com a terapia de reposição – que é o que usamos agora – que requer injeções pelo menos uma vez por semana durante toda a vida”, diz ele.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a FLT180a (verbrinacogene setparvovec), uma terapia genética de vírus⁷ adeno-associado (VAA) dirigida ao fígado¹⁴ que usa um capsídeo sintético e uma proteína de ganho de função para normalizar os níveis de fator IX em pacientes com hemofilia¹ B.

Neste estudo multicêntrico, aberto, de fase 1-2, avaliou-se a segurança e eficácia de doses variadas de FLT180a em pacientes com hemofilia¹ B grave ou moderadamente grave (nível de fator IX, ≤2% do valor normal).

Todos os pacientes receberam glicocorticoides com ou sem tacrolimus para imunossupressão¹² para diminuir o risco de respostas imunes relacionadas ao vetor. Após 26 semanas, os pacientes foram incluídos em um estudo de acompanhamento de longo prazo. Os desfechos primários foram segurança e eficácia, conforme avaliado pelos níveis de fator IX na semana 26.

Dez pacientes receberam uma das quatro doses de genomas de vetor (gv) de FLT180a por quilograma de peso corporal: 3,84×10¹¹ gv, 6,40×10¹¹ gv, 8,32×10¹¹ gv ou 1,28×10¹² gv. Após receber a infusão, todos os pacientes tiveram aumentos dose-dependentes nos níveis de fator IX.

Em um acompanhamento médio de 27,2 meses (variação de 19,1 a 42,4), a atividade sustentada do fator IX foi observada em todos os pacientes, exceto um, que retomou a profilaxia com fator IX.

Na data de corte dos dados (20 de setembro de 2021), cinco pacientes apresentavam níveis normais de fator IX (variação de 51 a 78%), três pacientes apresentavam níveis de 23 a 43% e um apresentava nível de 260%.

Dos eventos adversos relatados, aproximadamente 10% estavam relacionados à FLT180a e 24% à imunossupressão¹². Aumentos nos níveis de aminotransferases hepáticas¹⁵ foram os eventos adversos mais comuns relacionados à FLT180a. Aumentos tardios nos níveis de aminotransferases ocorreram em pacientes que receberam tacrolimus prolongado além da redução de glicocorticoides. Um evento adverso grave de trombose¹⁶ de fístula¹⁷ arteriovenosa ocorreu no paciente com níveis elevados de fator IX.

O estudo concluiu que níveis sustentados de fator IX na faixa normal foram observados com baixas doses de FLT180a, mas foi necessária a imunossupressão¹² com glicocorticoides com ou sem tacrolimus.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 21 de julho de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 21 de julho de 2022.