Dispositivo de ultrassom é capaz de abrir a barreira hematoencefálica para que medicamentos cheguem a tumores agressivos

O uso de um novo dispositivo de ultrassom implantável no crânio¹ foi capaz de abrir a barreira hematoencefálica, o que permitiu a penetração do paclitaxel ligado à albumina² em regiões críticas do cérebro³ em pacientes com glioblastoma, mostrou um estudo de fase I de escalonamento de dose, publicado no The Lancet Oncology.

A penetração da barreira hematoencefálica por meio de pulsos de ondas de ultrassom levou a um aumento de três vezes na concentração do medicamento quimioterápico em pessoas com o câncer⁴ cerebral.

As descobertas podem permitir um tratamento mais direcionado de tumores cerebrais difíceis de alcançar.

A barreira hematoencefálica (BHE) é composta por muitos tipos de células⁵ que ajudam a proteger o cérebro³ de substâncias tóxicas e microrganismos que podem estar circulando na corrente sanguínea. No entanto, esse obstáculo também pode impedir que os medicamentos contra o câncer⁴ atinjam as células⁵ malignas no cérebro³.

Agora, Adam Sonabend, da Northwestern University, em Illinois, EUA, e seus colegas usaram ultrassom pulsado de baixa intensidade para abrir a BHE de 17 pessoas com glioblastoma multiforme (GBM) recorrente, um tumor⁶ cerebral agressivo.

Os tratamentos existentes concentram-se em remover o máximo possível do tumor⁶, seguido de radioterapia⁷ e uso do medicamento quimioterápico temozolomida, que pode atravessar a BHE, mas é mais fraco do que alguns outros medicamentos anticancerígenos.

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Os participantes foram submetidos a uma craniotomia⁸, uma operação para abrir a cabeça⁹ para expor o cérebro³, o que permitiu aos médicos remover parcialmente seus tumores. Durante esta cirurgia, um dispositivo SonoCloud-9, que emite ondas de ultrassom, foi encaixado em uma região recortada de seus crânios.

Alguns dos participantes receberam o medicamento quimioterápico paclitaxel durante esta cirurgia e sua concentração foi medida em seus cérebros.

Entre uma e três semanas depois, todos os aparelhos de ultrassom dos participantes foram ativados. Durante essa ativação, microbolhas foram administradas no cérebro³ dos participantes. As bolhas se moveram em resposta às ondas de ultrassom, criando um estresse mecânico que ajudou a abrir a BHE.

O procedimento durou 4 minutos e os participantes permaneceram acordados o tempo todo. O paclitaxel foi então administrado por via intravenosa em uma dose crescente a cada três semanas por até seis ciclos.

Após a intervenção, a concentração média de paclitaxel no cérebro³ foi 3,7 vezes maior do que quando o medicamento foi administrado sem que os aparelhos de ultrassom estivessem ativos no início do experimento. Não está claro se isso melhora a sobrevida¹⁰ entre as pessoas com GBM recorrente, mas uma maior concentração de medicamentos no cérebro³ sugere resultados de tratamento mais eficazes, dizem os pesquisadores.

A BHE fechou em 1 hora, permitindo que ela executasse suas funções normais, dizem eles.

A abertura e o fechamento repetidos da barreira ao longo dos numerosos ciclos da intervenção não causaram efeitos colaterais¹¹ graves, diz Sonabend. A dor de cabeça⁹ foi o evento adverso mais comumente relatado, afetando 71 por cento dos participantes. Alguns também relataram formigamento, fraqueza facial ou nos membros e visão¹² turva, todos temporários.

O estudo mostra que esse procedimento é viável e seguro em pessoas, diz Michael Lim, da Universidade de Stanford, na Califórnia, EUA. “Um pequeno dispositivo implantável que pode abrir a BHE em ambulatório pode ser muito útil para pacientes¹³ com glioblastoma.”

A BHE já pode ser aberta com alguns medicamentos, mas esse procedimento pode abrir uma seção maior, permitindo a penetração de uma maior quantidade de um medicamento contra o câncer⁴, diz Lim.

Os pesquisadores agora estão testando a abordagem em mais pessoas com GBM quando o paclitaxel é administrado junto com o medicamento quimioterápico carboplatina, que são comumente administrados juntos, diz Sonabend.

No artigo, os pesquisadores relatam que o ultrassom pulsado de baixa intensidade com administração concomitante de microbolhas intravenosas (UPBI-MB) pode ser usado para abrir a barreira hematoencefálica. O objetivo neste estudo foi avaliar a segurança e farmacocinética do UPBI-MB para aumentar a entrega de paclitaxel ligado à albumina² ao cérebro³ peritumoral de pacientes com glioblastoma recorrente.

Foi conduzido um ensaio clínico de fase 1 de escalonamento de dose em adultos (com idade ≥18 anos) com glioblastoma recorrente, um diâmetro de tumor⁶ de 70 mm ou menor e um status de desempenho de Karnofsky de pelo menos 70.

Um dispositivo de ultrassom de nove emissores foi implantado em uma janela do crânio¹ após a ressecção do tumor⁶. O UPBI-MB com infusão intravenosa de paclitaxel ligado à albumina² foi feito a cada 3 semanas por até seis ciclos. Seis níveis de dose de paclitaxel ligado à albumina² (40 mg/m², 80 mg/m², 135 mg/m², 175 mg/m², 215 mg/m² e 260 mg/m²) foram avaliados.

O desfecho primário foi a toxicidade¹⁴ limitante da dose que ocorreu durante o primeiro ciclo de sonicação¹⁵ e quimioterapia¹⁶ com paclitaxel ligado à albumina². A segurança foi avaliada em todos os pacientes tratados. As análises foram feitas na população por protocolo.

A abertura da barreira hematoencefálica foi investigada por ressonância magnética¹⁷ antes e depois da sonicação¹⁵. Também foram feitas análises farmacocinéticas do UPBI-MB em um subgrupo de pacientes do estudo atual e um subgrupo de pacientes que receberam carboplatina como parte de um estudo semelhante.

Dezessete pacientes (nove homens e oito mulheres) foram inscritos entre 29 de outubro de 2020 e 21 de fevereiro de 2022. A partir do corte de dados em 6 de setembro de 2022, o acompanhamento médio foi de 11,89 meses (IQR 11,12-12,78). Um paciente foi tratado por nível de dose de paclitaxel ligado à albumina² para os níveis 1 a 5 (40-215 mg/m²) e 12 pacientes foram tratados com nível de dose 6 (260 mg/m²). Um total de 68 ciclos de abertura da barreira hematoencefálica baseada em UPBI-MB foi feito (mediana de 3 ciclos por paciente [intervalo 2-6]).

Com uma dose de 260 mg/m², encefalopatia¹⁸ (grau 3) ocorreu em um (8%) de 12 pacientes durante o primeiro ciclo (considerada uma toxicidade¹⁴ limitante da dose) e em um outro paciente durante o segundo ciclo (grau 2). Em ambos os casos, a toxicidade¹⁴ foi resolvida e o tratamento continuou com uma dose mais baixa de paclitaxel ligado à albumina², com uma dose de 175 mg/m² no caso da encefalopatia¹⁸ de grau 3, e de 215 mg/m² no caso da encefalopatia¹⁸ de grau 2.

Neuropatia periférica¹⁹ de grau 2 foi observada em um paciente durante o terceiro ciclo de 260 mg/m² de paclitaxel ligado à albumina².

Não foram observados déficits neurológicos progressivos atribuídos ao UPBI-MB. A abertura da barreira hematoencefálica baseada em UPBI-MB foi mais comumente associada à cefaléia²⁰ imediata, porém transitória, de grau 1-2 (12 [71%] de 17 pacientes). Os eventos adversos de grau 3-4 emergentes do tratamento mais comuns foram neutropenia²¹ (oito [47%]), leucopenia²² (cinco [29%]) e hipertensão²³ (cinco [29%]). Nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu durante o estudo.

A análise de imagem mostrou a abertura da barreira hematoencefálica nas regiões cerebrais visadas pelo UPBI-MB, que diminuiu ao longo da primeira hora após a sonicação¹⁵. As análises farmacocinéticas mostraram que o UPBI-MB levou a aumentos nas concentrações médias no parênquima²⁴ cerebral de paclitaxel ligado à albumina² (de 0,037 μM [IC 95% 0,022-0,063] no cérebro³ não sonicado para 0,139 μM [0,083-0,232] no cérebro³ sonicado [aumento de 3,7 vezes], p <0,0001) e carboplatina (de 0,991 μM [0,562-1,747] no cérebro³ não sonicado para 5,878 μM [3,462-9,980] no cérebro³ sonicado [aumento de 5,9 vezes], p = 0,0001).

O estudo concluiu que o ultrassom pulsado de baixa intensidade com administração concomitante de microbolhas intravenosas usando um dispositivo de ultrassom implantável no crânio¹ abre temporariamente a barreira hematoencefálica, permitindo a penetração segura e repetida de medicamentos citotóxicos²⁵ no cérebro³.

Este estudo levou a um estudo subsequente de fase 2 combinando UPBI-MB com paclitaxel ligado à albumina² mais carboplatina, que está em andamento.

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Fontes:
The Lancet Oncology, Vol. 24, Nº 5, em maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 02 de maio de 2023.