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Microbioma intestinal ajuda a reparar músculos lesionados

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O sistema imunológico1 humano é incrivelmente versátil. Entre seus componentes multitarefas mais habilidosos estão as células2 T, conhecidas por seu papel em tudo, desde combater infecções3 até controlar inflamações4 e matar tumores nascentes.

Agora, em uma nova descoberta surpreendente, os pesquisadores da Harvard Medical School descobriram que uma classe de células2 T reguladoras (Tregs) produzidas no intestino desempenham um papel na reparação de músculos5 lesionados e na reparação de fígados danificados.

Em uma reviravolta ainda mais inesperada, os pesquisadores descobriram que os micróbios intestinais alimentam a produção de Tregs, que atuam como curadores imunológicos que patrulham o corpo e respondem a sinais6 de socorro de locais distantes de lesões7.

Os resultados, baseados em experimentos em camundongos e publicados na revista Immunity, somam-se a um crescente corpo de evidências mostrando a importância da microbiota8 intestinal na regulação de várias funções fisiológicas9 além do intestino. Além disso, as descobertas mostram que as células2 imunes intestinais podem ter um repertório muito mais amplo para controlar a inflamação10 e curar danos que se estendem além dos intestinos11.

“Nossas observações indicam que os micróbios intestinais impulsionam a produção de uma classe de células2 T reguladoras que estão constantemente saindo do intestino e agem como sentinelas que detectam danos em locais distantes do corpo e, em seguida, atuam como emissários para reparar esses danos”, disse a autora sênior12 do estudo Diane Mathis, professora de imunologia no Instituto Blavatnik na HMS.

A equipe adverte que as descobertas são baseadas em experimentos em camundongos e ainda precisam ser replicadas em animais maiores e em humanos. No entanto, os resultados levantam possibilidades interessantes sobre como aproveitar o poder dos micróbios intestinais para melhorar a recuperação de lesões7.

Outra possibilidade tentadora, disse Mathis, é o potencial de usar essa descoberta para projetar terapias para a doença hepática13 gordurosa, uma condição comum na qual o acúmulo de gordura14 no fígado15 leva a danos e morte das células2 hepáticas16.

Leia sobre "Microbioma17 intestinal humano" e "Conhecendo o sistema imunológico1".

As células2 T reguladoras, ou Tregs, são altamente especializadas. Elas residem em vários órgãos, onde controlam a inflamação10 local e regulam a imunidade18 específica do órgão.

Os pesquisadores já estavam familiarizados com o tipo de Tregs normalmente encontrado no cólon19. Essas células2 desempenham um papel importante na manutenção da saúde20 intestinal, como proteger o corpo de alérgenos21 alimentares, condições autoimunes22, como colite23, e até câncer24 de cólon19. Os pesquisadores também sabiam que os micróbios intestinais atuam como reguladores da imunidade18 intestinal, controlando a produção de Tregs, mas haviam visto poucas evidências de que Tregs intestinais poderiam afetar tecidos e processos além do intestino.

Então, quando durante uma catalogação de rotina de várias células2 imunes em diferentes órgãos, eles encontraram Tregs intestinais misturadas com células musculares25, os pesquisadores ficaram perplexos. Essas Tregs do cólon19 raramente foram encontradas fora dos intestinos11 delgado e grosso.

“Eu me deparei com algumas células2 que pareciam muito semelhantes e tinham todas as mesmas características das Tregs que derivam do intestino”, disse o primeiro autor do estudo, Bola Hanna, pesquisador em imunologia na HMS. “Isso chamou nossa atenção porque sabemos que essas células2 são produzidas no intestino e são moldadas pela microbita.”

Por que o músculo conteria células2 imunes intestinais? A equipe decidiu dar uma olhada mais de perto.

Para verificar sua observação incomum, os pesquisadores primeiro tiveram que estabelecer a verdadeira identidade das Tregs que encontraram no tecido26 muscular. Eles tiveram que mostrar que estas realmente eram as Tregs do cólon19 que pareciam ser. Para fazer isso, os cientistas analisaram as assinaturas moleculares das células2. A análise confirmou que estas eram, de fato, Tregs semelhantes às do cólon19. Em seguida, os cientistas marcaram Tregs do cólon19 com luz e as seguiram enquanto percorriam os corpos de camundongos. A equipe observou que essas células2 marcadas com luz deixaram as entranhas dos camundongos e migraram para outras partes do corpo dos animais. Por fim, eles analisaram os receptores de superfície das Tregs em busca de antígenos27, uma espécie de código de barras único que marca cada célula28.

“As células2 imunológicas que encontramos no músculo compartilhavam os mesmos códigos de barras com as células2 Treg equivalentes no intestino”, disse Hanna.

Em seguida, os pesquisadores investigaram se essas células2 desempenhavam um papel na regeneração muscular.

Em um experimento, camundongos geneticamente modificados para não possuírem essa classe de Tregs do cólon19 mostraram taxas marcadamente mais lentas de recuperação muscular. Observando mais de perto o processo de cicatrização, os pesquisadores descobriram que esses animais tinham níveis mais altos de inflamação10 no tecido26 muscular lesionado. E quando eles finalmente se curaram, os camundongos desenvolveram cicatrizes29 musculares, ou fibrose30, um sinal31 de má reparação muscular.

Para determinar se os micróbios intestinais alimentavam a produção de Tregs do cólon19 para curar o tecido26 muscular, os pesquisadores alimentaram ratos com antibióticos para esgotar suas bactérias intestinais benéficas. Camundongos tratados com antibióticos tiveram mais dificuldade em se recuperar de lesões7 musculares. Quando sua microbiota8 intestinal foi restaurada, também foi restaurada a capacidade dos animais de curar seus músculos5.

Outros experimentos demonstraram que as Tregs do cólon19 ajudaram no processo de cicatrização muscular suprimindo um sinal31 inflamatório chamado IL-17. A redução dos níveis desse sinal31 durante uma janela de tempo precisa moderou a resposta inflamatória e ajudou a interromper a inflamação10 quando não era mais necessária para o processo de cicatrização.

“Quando os músculos5 estão cicatrizando, você precisa de uma certa dose de inflamação10 dentro de um determinado período de tempo”, disse Hanna. “E na ausência dessas células2 T reguladoras derivadas do intestino, descobrimos que o grau de inflamação10 aumenta e se estende por mais tempo, e você acaba tendo um reparo inferior”.

Em seguida, os pesquisadores queriam ver se as células2 imunes intestinais desempenhavam um papel semelhante na reparação de danos em geral.

Para responder a essa pergunta, eles procuraram vestígios da presença de Tregs intestinais em vários órgãos, incluindo fígado15, rins32 e baço33. Todos esses órgãos continham Tregs intestinais, mas em níveis mais baixos do que os observados nos músculos5 lesionados. Para determinar se Tregs intestinais aumentariam em resposta a lesões7 nesses órgãos, os pesquisadores induziram doença hepática13 gordurosa em um grupo de camundongos. A doença hepática13 gordurosa – marcada pelo acúmulo anormal de gordura14 no fígado15 – pode levar a cicatrizes29 no fígado15, morte celular e danos aos órgãos.

Os experimentos dos pesquisadores mostraram que ratos com fígado15 gorduroso tinham níveis notavelmente mais altos de Tregs do cólon19 do que ratos com fígados saudáveis – uma observação que afirmou o papel das Tregs intestinais no controle da inflamação10 fora dos intestinos11.

Além disso, camundongos que tinham fígados gordurosos e também foram geneticamente modificados para não ter Tregs intestinais tiveram resultados marcadamente piores de sua doença, mostrando cicatrizes29 hepáticas16 piores. Esta descoberta confirmou o papel protetor das células2 Treg intestinais na redução da inflamação10 e cicatrização na doença hepática13 gordurosa, concluiu a equipe.

O estudo elucida uma importante interação entre os micróbios intestinais e o sistema imunológico1, destacando o papel versátil que as bactérias intestinais podem desempenhar ao afetar a função imunológica fora do intestino.

Mas, além disso, os resultados ressaltam a importância de manter uma microbiota8 intestinal saudável. Uma questão interessante que o estudo levanta é o momento do tratamento com antibióticos em pessoas com lesões7 musculoesqueléticas, dado o potencial dos medicamentos de impedir a resposta de cura ao interromper a microbiota8 intestinal.

“É sabido que os antibióticos podem erradicar micróbios intestinais benéficos como danos colaterais de sua função principal, que é matar bactérias nocivas”, disse Mathis. “Nossos resultados reforçam ainda mais a importância do uso criterioso de antibióticos, o que é importante por muitas razões que vão muito além da recuperação muscular”.

Veja também sobre "O que é inflamação10" e "As relações entre intestino e cérebro34".

Confira o resumo do artigo:

A microbiota8 intestinal promove a regeneração tecidual distal35 via emissários de células2 T reguladoras RORγ+

Destaques

  • A lesão36 muscular induz o acúmulo local de células2 Treg RORγ+ que emanam do intestino
  • A microbiota8 regula a reparação muscular através das células2 Treg RORγ+
  • Células2 Treg RORγ+ musculares protegem células-tronco37 musculares diferenciadas de IL-17A
  • Emissários de células2 Treg RORγ+ desempenham um papel geral na homeostase de tecidos extra-intestino

Resumo

Sinais6 microbianos específicos induzem a diferenciação de um conjunto distinto de células2 T reguladoras (Treg) RORγ+ cruciais para a homeostase intestinal. Descobriu-se populações altamente análogas de células2 Treg dependentes da microbiota8 que promoveram a regeneração de tecidos em locais extra-intestinais, notadamente músculo esquelético38 gravemente ferido e fígado15 gorduroso.

Mediadores inflamatórios induzidos por dano tecidual se combinaram com ativação de células2 T dependentes do complexo principal de histocompatibilidade classe II para conduzir o acúmulo de células2 Treg RORγ+ derivadas do intestino no músculo lesionado, onde regulam a dinâmica e o teor da inflamação10 precoce e ajudam a equilibrar a proliferação vs a diferenciação de células2 estaminais locais.

Controlar as células2 T produtoras de IL-17A foi o principal mecanismo subjacente às funções reostáticas39 das células2 Treg RORγ+ em tecidos comprometidos.

Essas descobertas destacam a importância de emissários de células2 Treg treinadas no intestino no controle da resposta à lesão36 estéril de tecidos não mucosos.

 

Fontes:
Immunity, publicação em 22 de fevereiro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 01 de março de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Microbioma intestinal ajuda a reparar músculos lesionados. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1435210/microbioma-intestinal-ajuda-a-reparar-musculos-lesionados.htm>. Acesso em: 28 mar. 2024.

Complementos

1 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
4 Inflamações: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc. Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
5 Músculos: Tecidos contráteis que produzem movimentos nos animais.
6 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
7 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
8 Microbiota: Em ecologia, chama-se microbiota ao conjunto dos microrganismos que habitam um ecossistema, principalmente bactérias, protozoários e outros microrganismos que têm funções importantes na decomposição da matéria orgânica e, portanto, na reciclagem dos nutrientes. Fazem parte da microbiota humana uma quantidade enorme de bactérias que vivem em harmonia no organismo e auxiliam a ação do sistema imunológico e a nutrição, por exemplo.
9 Fisiológicas: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
10 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
11 Intestinos: Seção do canal alimentar que vai do ESTÔMAGO até o CANAL ANAL. Inclui o INTESTINO GROSSO e o INTESTINO DELGADO.
12 Sênior: 1. Que é o mais velho. 2. Diz-se de desportistas que já ganharam primeiros prêmios: um piloto sênior. 3. Diz-se de profissionais experientes que já exercem, há algum tempo, determinada atividade.
13 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
14 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
15 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
16 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
17 Microbioma: Comunidade ecológica de microrganismos comensais, simbióticos e patogênicos que compartilham nosso espaço corporal. Microbioma humano é o conjunto de microrganismos que reside no corpo do Homo sapiens, mantendo uma relação simbiótica com o hospedeiro. O conceito vai além do termo microbiota, incluindo também a relação entre as células microbianas e as células e sistemas humanos, por meio de seus genomas, transcriptomas, proteomas e metabolomas.
18 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
19 Cólon:
20 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
21 Alérgenos: Substância capaz de provocar reação alérgica em certos indivíduos.
22 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
23 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
24 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
25 Células Musculares: Células contráteis maduras, geralmente conhecidas como miócitos, que formam um dos três tipos de músculo. Os três tipos de músculo são esquelético (FIBRAS MUSCULARES), cardíaco (MIÓCITOS CARDÍACOS) e liso (MIÓCITOS DE MÚSCULO LISO). Provêm de células musculares embrionárias (precursoras) denominadas MIOBLASTOS.
26 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
27 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
28 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
29 Cicatrizes: Formação de um novo tecido durante o processo de cicatrização de um ferimento.
30 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
31 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
32 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
33 Baço:
34 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
35 Distal: 1. Que se localiza longe do centro, do ponto de origem ou do ponto de união. 2. Espacialmente distante; remoto. 3. Em anatomia geral, é o mais afastado do tronco (diz-se de membro) ou do ponto de origem (diz-se de vasos ou nervos). Ou também o que é voltado para a direção oposta à cabeça. 4. Em odontologia, é o mais distante do ponto médio do arco dental.
36 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
37 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
38 Músculo Esquelético: Subtipo de músculo estriado fixado por TENDÕES ao ESQUELETO. Os músculos esqueléticos são inervados e seu movimento pode ser conscientemente controlado. Também são chamados de músculos voluntários.
39 Funções reostáticas: São funções de regulação/reformulação de equilíbrios de processos biológicos em que o nível de referência de um parâmetro é alterado ao longo do tempo, servindo às necessidades adaptativas do organismo num ambiente em mudança. Referem-se a fenômenos que são observados em uma larga escala de tempo, ou seja, em séries temporais.
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