Processo de edição do RNA pode ser a base do risco genético de doenças autoimunes
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Um processo chamado edição de RNA “A-para-I” ajuda a prevenir respostas imunes indesejadas. Associações entre variantes genéticas e esse tipo de edição de RNA agora fornecem conhecimentos mecanicistas sobre a base genética de doenças autoimunes1.
As variantes genéticas que aumentam o risco de doença o fazem exercendo efeitos sobre o RNA. Variantes podem alterar a quantidade de RNA produzida a partir de um determinado gene. Eles podem alterar a própria sequência de RNA transcrita, levando a alterações na sequência de aminoácidos da proteína codificada ou em quanto do RNA é removido por meio de “splicing2” antes de ser traduzido em proteína.
Finalmente, as variantes podem influenciar se as moléculas de RNA sofrem edição de RNA de A para I — um processo no qual uma subunidade de RNA é alterada de adenosina (A) para inosina (I).
Em novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores apresentam uma análise abrangente dos efeitos de variantes genéticas na edição de RNA A-para-I. O trabalho fornece novos conhecimentos sobre os mecanismos pelos quais as variantes genéticas medeiam o risco de algumas doenças relacionadas ao sistema imunológico3.
No artigo, os pesquisadores contextualizam que um grande desafio na genética humana é identificar os mecanismos moleculares de variantes associadas a características e associadas a doenças.
Para isso, o mapeamento do locus de características quantitativas (LCQ) de variantes genéticas com fenótipos moleculares intermediários, como expressão gênica e splicing2, tem sido amplamente adotado. No entanto, apesar dos sucessos, a base molecular para uma fração considerável de variantes associadas a características e doenças ainda não está clara.
Neste estudo, mostrou-se que a edição de RNA de adenosina para inosina mediada por ADAR (adenosina desaminase agindo no RNA), um evento pós-transcricional vital para suprimir as respostas de interferon imune inato mediadas por RNA de fita dupla (dsRNA) celular, é um importante mecanismo potencial subjacente a variantes genéticas associadas a doenças inflamatórias comuns.
Identificou-se e caracterizou-se 30.319 LCQs de edição de cis-RNA (edLCQs) em 49 tecidos humanos. Esses edLCQs foram significativamente enriquecidos em sinais4 de estudo de associação de todo o genoma para doenças autoimunes1 e imunomediadas.
A análise de colocalização de edLCQs com loci de risco de doença identificou ainda dsRNAs chave, putativamente imunogênicos, formados por elementos Alu repetidos invertidos esperados, bem como transcrições anti-sentido cis-naturais inesperadas e altamente representadas.
Além disso, as variantes de risco de doença inflamatória, em conjunto, foram associadas à edição reduzida de dsRNAs próximas e induziram respostas de interferon em doenças inflamatórias. Este efeito direcional único concorda com o mecanismo estabelecido de que a falta de edição de RNA por ADAR1 leva à ativação específica do sensor de dsRNA MDA5 e subsequentes respostas de interferon e inflamação5.
Essas descobertas implicam a edição e detecção de RNA de fita dupla celular como um mecanismo anteriormente subestimado de doenças inflamatórias comuns.
Leia sobre "Doenças autoimunes1", "O que é inflamação5" e "Genética - conceitos básicos".
Fonte: Nature, publicação em 03 de agosto de 2022.
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