A infertilidade em alguns homens pode ser causada por mutações no cromossomo X

Um estudo internacional, publicado no The American Journal of Human Genetics, identificou mais de 50 genes no cromossomo¹ X em que mutações podem causar baixa produção de espermatozoides².

Quase metade de todos os homens com contagem de espermatozoides² baixa ou zero não tem explicação médica para sua infertilidade³. Nos últimos anos, estudos identificaram três genes do cromossomo¹ X que podem estar envolvidos em problemas de produção de espermatozoides². Mas Csilla Krausz, da Universidade de Florença, na Itália, se perguntou se poderia haver outros genes no cromossomo¹ X que desempenham um papel.

Krausz e seus colegas fizeram análises genéticas em 2.354 homens com menos de 10.000 espermatozoides² por mililitro de sêmen⁴ e compararam os resultados com os de outros 209 homens com contagens normais de espermatozoides² de até 200 milhões por mililitro. O estudo não incluiu pessoas transgênero ou não-binárias. Os homens vieram de toda a Europa e tinham diversas idades e etnias. Antes do estudo, seus médicos não haviam encontrado nenhuma causa para a contagem baixa ou ausência de espermatozoides² dos afetados.

A análise descobriu centenas de genes mutantes nos cromossomos⁵ X dos homens inférteis, incluindo os três previamente identificados em estudos anteriores. Por meio de uma investigação mais aprofundada, os pesquisadores focaram a atenção em 21 novos genes que eles consideraram culpados particularmente fortes pela má produção de espermatozoides².

A maioria das mutações nesses genes afetou a maneira como as células⁶ testiculares dos homens se dividem para produzir espermatozoides², e os pesquisadores as encontraram repetidamente nesses homens – bem como em algumas moscas e camundongos machos inférteis.

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A equipe também determinou outros 34 genes do cromossomo¹ X em que as mutações provavelmente estavam envolvidas na infertilidade³ masculina e devem ser investigadas mais profundamente.

Como as pessoas atribuídas ao sexo masculino no nascimento herdam um cromossomo¹ X de sua mãe e um cromossomo¹ Y de seu pai, isso significa que a infertilidade³ relacionada aos espermatozoides² pode ser transmitida de mães para filhos, diz Krausz. Mas as mutações também podem ocorrer espontaneamente durante o desenvolvimento do óvulo⁷ ou do embrião, acrescenta ela.

“As pessoas costumam pensar no cromossomo¹ X como um cromossomo¹ feminino, porque as mulheres têm dois cromossomos⁵ X”, diz ela. “Então, inicialmente, ninguém estava realmente pensando que o cromossomo¹ X poderia estar tão envolvido na aptidão reprodutiva masculina. Mas nossas descobertas estão de acordo com a teoria de que o cromossomo¹ X é importante para a reprodução⁸ masculina”.

Na maioria dos casos, as mutações genéticas levam a baixas contagens de espermatozoides², por isso ainda é possível que esses homens tenham filhos – geralmente com assistência médica – e passem a mutação⁹ para suas filhas. As filhas teriam então uma chance de 50/50 de passar a mutação⁹ para seus filhos, dependendo de qual cromossomo¹ X elas transmitirem.

“Tivemos casos em que tínhamos dois irmãos”, diz Krausz. “Um irmão foi o azarado porque ele pegou o gene mutado, e o outro irmão tinha o cromossomo¹ X bom, sem a mutação⁹.”

Com uma melhor compreensão das mutações que causam a infertilidade³, os médicos podem usar testes genéticos para diagnosticar as causas da baixa contagem de espermatozoides² e escolher os tratamentos mais adequados.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam que, embora a história evolutiva do cromossomo¹ X indique sua especialização na aptidão masculina, seu papel na espermatogênese tem sido amplamente inexplorado. Atualmente, apenas três genes do cromossomo¹ X são considerados de valor diagnóstico¹⁰ moderado-definitivo.

O objetivo do estudo, portanto, foi fornecer uma análise abrangente de todos os genes codificadores de proteínas¹¹ ligadas ao cromossomo¹ X em 2.354 homens azoospérmicos / criptozoospérmicos de quatro coortes independentes.

Os dados genômicos foram analisados e comparados com dados de indivíduos controle normozoospérmicos e do Banco de Dados de Agregação de Genoma (gnomAD).

Ao atualizar o significado clínico de genes conhecidos, foram propostos 21 genes recorrentemente mutados fortemente associados e 34 moderadamente associados a azoospermia¹² / criptozoospermia não previamente ligados à infertilidade³ masculina.

O gene priorizado mais frequentemente afetado, RBBP7, foi encontrado mutado em dez homens em todas as coortes, e os estudos funcionais em Drosophila apoiam seu papel na manutenção de células-tronco¹³ germinativas.

Coletivamente, o estudo representa um passo significativo para a definição da etiologia¹⁴ genética ausente na falha espermatogênica grave idiopática¹⁵ e reduz significativamente a lacuna de conhecimento das causas genéticas ligadas ao X de azoospermia¹² / criptozoospermia, contribuindo para o desenvolvimento de futuros painéis de diagnósticos genéticos.

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Fontes:
The American Journal of Human Genetics, publicação em 08 de julho de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 08 de julho de 2022.