O primeiro mapa de proteínas em células tumorais aponta alvos para a terapia do câncer
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O primeiro mapa de como as proteínas1 interagem no câncer2 destaca mutações anteriormente negligenciadas que poderiam ser direcionadas para terapia.
Trey Ideker, da Universidade da Califórnia, San Diego, e seus colegas desenvolveram um mapa que examinou como várias dezenas de proteínas1 comuns do câncer2 interagem no câncer2 de mama3 e de cabeça4 e pescoço5. O estudo foi publicado na revista Science.
“Os genes do câncer2 não agem sozinhos”, diz Ideker. “É como as peças de qualquer máquina – cada uma afeta a outra.”
Os mapas de interação de proteínas1 envolvem a catalogação de todas as várias maneiras pelas quais as proteínas1 interagem umas com as outras em um sistema biológico. Neste caso, a equipe escolheu 61 proteínas1 comumente mutadas nos dois cânceres e determinou como cada uma interagia entre si e com as centenas de outras proteínas1 em tumores cancerígenos.
“Estamos procurando comunidades de proteínas1 que estão sob pressão para sofrer mutação6 durante o câncer”, diz Ideker.
Para o câncer2 de cabeça4 e pescoço5, a equipe encontrou 771 interações de proteínas1 envolvendo cerca de 650 proteínas1 – e 84% das interações nunca haviam sido relatadas antes. Se essas interações forem críticas para o crescimento do tumor7, as futuras drogas oncológicas que as visem e interrompam poderiam retardar o crescimento dos cânceres.
Enquanto isso, olhando para os dados gerais, a equipe descobriu uma mutação6 na proteína colágeno8 que havia sido negligenciada por pesquisas anteriores.
“Esse é o grande avanço do estudo”, diz Ideker. “Já houve anedotas de encontrar mutações do câncer2 dessa forma antes, mas ninguém demonstrou isso sistematicamente.”
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Ideker espera que o método seja usado em outros tipos de câncer2 e que outros se juntem na busca para mapear ainda mais interações de proteínas1 no câncer2. Isso não apenas ajudará a encontrar novos medicamentos, diz ele, mas também ajudará os cientistas a encontrar novos biomarcadores de câncer2 – o que ajudará os médicos a desenvolver tratamentos mais personalizados.
“Ao identificar quais proteínas1 costumam trabalhar juntas em cânceres específicos e nos ajudar a entender como as mutações afetam essas interações de proteínas1, essa pesquisa nos ajuda a compreender melhor o desenvolvimento e a progressão do câncer”, disse Chris Bakal, do Instituto de Pesquisa do Câncer2 no Reino Unido.
Mas ele observa que os pesquisadores analisaram apenas um pequeno número de proteínas1 e, portanto, o valor principal do estudo é destacar como as interações de proteínas1 podem ser melhor mapeadas no câncer2 em primeiro lugar.
“Muito mais trabalho será necessário”, diz ele.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como um mapa da rede de proteínas1 do câncer2 de cabeça4 e pescoço5 revela sensibilidade da mutação6 do gene PIK3CA a medicamentos.
O câncer2 é uma doença genética, e muitas pesquisas sobre o câncer2 se concentram na identificação de mutações cancerígenas e na determinação de como elas se relacionam com a progressão da doença. Três artigos demonstram como as mutações são processadas por meio de redes de interações de proteínas1 para promover o câncer2.
Neste artigo, os pesquisadores focaram no câncer2 de cabeça4 e pescoço5 e identificaram interações enriquecidas com o câncer2, demonstrando como as interações dependentes de mutantes pontuais de PIK3CA, uma quinase frequentemente mutada em cânceres humanos, são preditivas de resposta aos medicamentos.
Os esforços de sequenciamento do genoma na última década traçaram o perfil da paisagem genética de milhares de tumores e solidificaram o conceito de câncer2 como uma doença altamente heterogênea. As evidências desses esforços revelaram que milhares de genes são alterados no câncer2, apresentando um alto grau de complexidade que pode ser um desafio para traduzir em uma compreensão molecular ou clínica.
Por exemplo, o carcinoma9 de células10 escamosas de cabeça4 e pescoço5 (CCECP) é a sexta neoplasia11 maligna mais comum em todo o mundo e, apesar de uma riqueza de dados detalhando as alterações genéticas neste tipo de tumor7, poucas terapias direcionadas estão disponíveis. Portanto, o CCECP apresenta uma oportunidade de aplicar abordagens de biologia de rede para identificar novos alvos terapêuticos e aprofundar a compreensão dos existentes.
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As abordagens da biologia de rede foram aplicadas com sucesso para preencher a lacuna entre as alterações genéticas e os resultados clínicos; no entanto, tais abordagens dependem fortemente de bancos de dados públicos existentes de interações moleculares.
Com o crescente reconhecimento de que as interações moleculares podem variar substancialmente entre os contextos celulares, a geração de redes em um contexto de câncer2 representa uma abordagem crítica para interpretar e prever a biologia do câncer2 e seus resultados clínicos.
Para caracterizar a paisagem de interação proteína-proteína (IPP) do CCECP, os pesquisadores selecionaram proteínas1 com base em vias moleculares alteradas identificadas a partir da análise do Atlas13 do Genoma do Câncer2 de tumores de CCECP. Proteínas1 adicionais foram adicionadas com base em genes com mutações pontuais recorrentes ou uma associação publicada anteriormente com CCECP.
O PIK3CA (o gene que codifica a subunidade alfa catalítica da fosfoinositídeo 3-quinase) é o oncogene mais comumente mutado no CCECP e, embora algumas mutações canônicas sejam bem estudadas, existem muitas mutações não canônicas que são menos bem compreendidas.
Foi conduzida a análise de espectrometria de massa de purificação de afinidade (EM-PA) em três linhas celulares para 31 genes frequentemente alterados no CCECP, bem como 16 mutações do PIK3CA. Duas das linhas eram linhas de células10 de CCECP com perfis de RNA representativos de pacientes com CCECP, e uma era uma linha celular esofágica não tumorigênica.
Esta análise de rede revelou 771 interações de estados de células10 cancerosas e não cancerosas, incluindo isoformas de proteínas1 mutantes e de tipo selvagem. Descobriu-se que 84% dessas interações não haviam sido relatadas anteriormente em bancos de dados públicos, fornecendo um rico recurso de novas interações com relevância para o câncer2.
Os dados revelam uma associação previamente não identificada do receptor do fator de crescimento de fibroblastos14 (FGFR) tirosina15 quinase 3 com Daple, um fator de troca de nucleotídeo guanina, resultando na ativação de Gαi e PAK1/2 para promover a migração de células10 cancerosas. Esta via de sinalização e migração celular pode ser efetivamente inibida por inibidores do FGFR.
Além disso, a análise de EM-PA para 16 mutações do PIK3CA revelou diferenças em IPPs. Mutantes de domínio helicoidal do PIK3CA, o mais comum no CCECP, preferencialmente interagem com o receptor de tirosina15 quinase HER3. A análise de xenoenxertos isogênicos em camundongos revelou que a especificidade da interação mutante do PIK3CA pode determinar a resposta in vivo aos inibidores de HER3, com mutações no domínio helicoidal do PIK3CA conferindo sensibilidade ao tratamento com inibidor de HER3 com CDX3379 e a mutação6 no domínio quinase H1047R conferindo resistência.
Os pesquisadores delinearam assim uma estrutura para elucidar a complexidade genética do tumor7 por meio de mapas de interação proteína-proteína multidimensionais. Esta estrutura é aplicada para melhorar a compreensão do carcinoma9 de células10 escamosas de cabeça4 e pescoço5.
Esse trabalho também sugere que uma vasta rede de interações proteína-proteína ainda precisa ser descoberta. Essas interações, especialmente quando combinadas com tipos de dados em um modelo hierárquico, podem revelar novos mecanismos de patogênese16 do câncer2, instruir a seleção de alvos terapêuticos e informar quais mutações pontuais no tumor7 são mais prováveis de responder ao tratamento.
Prevê-se que a aplicação desta estrutura será valiosa para traduzir as alterações genéticas em uma compreensão molecular e clínica da biologia subjacente de muitas doenças.
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Fontes:
Science, Vol. 374, Nº 6563, em 01 de outubro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 30 de setembro de 2021.
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