Estudo sobre como os genes influenciam a menopausa pode melhorar os tratamentos de fertilidade

Uma nova forma de tratar a infertilidade¹ em mulheres foi sugerida por um estudo que investigou os genes que controlam a idade da menopausa².

Quando um dos genes foi impedido de ter efeito em camundongos fêmeas, os animais responderam mais fortemente aos medicamentos para infertilidade¹ usados ​​frequentemente para induzir os ovários³ a liberar vários óvulos durante o tratamento de fertilização⁴ in vitro.

A menopausa² geralmente acontece por volta dos 50 anos, com a infertilidade¹ ocorrendo vários anos antes, mas há uma grande variação, com o processo sendo influenciado pelo número de óvulos restantes nos ovários³. As meninas nascem com cerca de um milhão de óvulos e, quando as mulheres chegam à menopausa², esse número caiu para cerca de mil. A idade na menopausa² é afetada tanto pelo número inicial de óvulos quanto pela taxa em que eles morrem.

A longevidade reprodutiva é essencial para a fertilidade e influencia o envelhecimento saudável em mulheres, mas o conhecimento sobre seus mecanismos biológicos subjacentes e tratamentos para preservá-la são limitados.

O novo estudo, realizado por um grande consórcio internacional de pesquisadores e publicado na revista Nature, analisou as variantes genéticas que influenciam a idade da menopausa², oferecendo insights genéticos sobre os mecanismos biológicos que regem o envelhecimento ovariano humano. Foram usados os registros existentes de 200.000 mulheres descendentes de europeus que ofereceram seu DNA para sequenciamento e preencheram questionários de saúde⁵, como no projeto UK Biobank.

Saiba mais sobre "Menopausa²", "Infertilidade¹ feminina", "Fertilização⁴ in vitro" e "Diferença entre infertilidade¹ e esterilidade⁶".

Foram identificados 290 determinantes genéticos do envelhecimento ovariano, avaliados usando a variação normal da idade na menopausa² natural (IMN) nas mulheres participantes. Esses alelos⁷ comuns foram associados a extremos clínicos de IMN; mulheres no 1% superior de suscetibilidade genética têm um risco equivalente de insuficiência⁸ ovariana prematura àquelas portadoras de pré-mutações FMR1 monogênicas.

Essas 290 regiões de DNA causam coletivamente cerca de um terço da variação genética na idade em que a menopausa² ocorre e cerca de 12% da variação total – uma vez que fatores de estilo de vida, como fumar e beber, também têm efeito. Os pesquisadores também analisaram registros de quase 80.000 mulheres de ascendência do Leste Asiático e encontraram resultados semelhantes.

Muitos dos genes identificados são conhecidos por estarem ligados a processos de reparo de DNA. Alguns são ativos antes do nascimento, quando os óvulos do feto⁹ são produzidos, enquanto outros parecem afetar a taxa em que os óvulos morrem na idade adulta, diz John Perry, da Escola de Medicina Clínica da Universidade de Cambridge, um membro da equipe de pesquisa.

Os loci identificados implicam uma ampla gama de processos de resposta a danos no DNA (RDD) e incluem variantes de perda de função em genes-chave associados a RDD. A integração com modelos experimentais demonstra que esses processos de RDD atuam ao longo do curso de vida para moldar a reserva ovariana e sua taxa de depleção¹⁰.

Além disso, foi demonstrado que a manipulação experimental das vias de RDD destacadas pela genética humana aumenta a fertilidade e estende a vida reprodutiva em camundongos. Análises de inferência causal usando as variantes genéticas identificadas indicam que estender a vida reprodutiva em mulheres melhora a saúde⁵ óssea e reduz o risco de diabetes tipo 2¹¹, mas aumenta o risco de cânceres sensíveis aos hormônios.

O gene com maior efeito é o CHEK2, que já se sabia estar envolvido em um processo de morte celular programada chamado apoptose¹². Mulheres com uma variante que impede o funcionamento desse gene passam pela menopausa² 3,5 anos mais tarde do que aquelas com uma versão funcional, descobriu o estudo.

Quando a equipe modificou camundongos fêmeas geneticamente para que não tivessem o gene CHEK2, seus óvulos morreram mais lentamente à medida que envelheciam. Esses ratos também liberaram mais óvulos quando foram tratados com gonadotrofina, que é usada durante a fertilização⁴ in vitro para estimular o desenvolvimento dos óvulos.

“Se pudéssemos desenvolver um medicamento que bloqueie o CHEK2, isso poderia ajudar as mulheres em fertilização⁴ in vitro a liberar mais óvulos”, diz Perry. “O CHEK2 provavelmente está causando a morte de óvulos viáveis”, diz ele. “Se você pudesse diminuir um pouco isso, poderia obter mais óvulos. Mas você precisa ter certeza de que não está fertilizando óvulos danificados.”

A equipe está atualmente adicionando mais mulheres ao estudo genético e Perry diz que os resultados podem no futuro ser transformados em um exame de sangue¹³ para dizer às mulheres se elas estão sob alto risco de menopausa² precoce e perda de fertilidade.

“As descobertas abrem caminho para estudos mais detalhados que podem levar as mulheres a prever sua idade menopáusica e considerar opções para estender sua idade reprodutiva”, disse Krina Zondervan, da Universidade de Oxford, em um artigo de comentário publicado juntamente ao novo artigo de pesquisa.

Assim, essas descobertas fornecem informações sobre os mecanismos que governam o envelhecimento ovariano, quando atuam e como podem ser direcionados por abordagens terapêuticas para estender a fertilidade e prevenir doenças.

Leia sobre "Conceitos ligados à reprodução¹⁴ humana", "Genética - conceitos básicos", "Reprodução¹⁴ assistida" e "Climatério¹⁵ e menopausa²: como são".

Fontes:
Nature, publicação em 04 de agosto de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 04 de agosto de 2021.