Infusão de CRISPR edita genes diretamente em humanos para tratamento da amiloidose por transtirretina
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Uma infusão intravenosa de CRISPR reduziu os níveis de uma proteína causadora de doenças in vivo pela primeira vez em humanos, mostraram os achados provisórios de um estudo de fase I, publicado no The New England Journal of Medicine.
A amiloidose1 por transtirretina, também chamada de amiloidose1 ATTR, é uma doença com risco de vida caracterizada pelo acúmulo progressivo da proteína transtirretina (TTR) mal dobrada nos tecidos, predominantemente nos nervos e no coração2.
O NTLA-2001 é um agente terapêutico de edição de genes in vivo projetado para tratar a amiloidose1 ATTR por meio da redução da concentração de TTR no soro3. Ele é baseado no sistema Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas e endonuclease Cas9 associada (CRISPR-Cas9) e compreende um RNA mensageiro encapsulando nanopartículas lipídicas para a proteína Cas9 e um único RNA guia direcionado à TTR.
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CRISPR-Cas9, uma ferramenta semelhante a uma tesoura que pode cortar e editar o DNA, visa inativar o gene da TTR nas células4 do fígado5 para evitar que a proteína TTR mal dobrada seja produzida. O fígado5 produz mais de 99% de toda a TTR circulante.
Após a realização de estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, os pesquisadores avaliaram a segurança e os efeitos farmacodinâmicos de doses únicas crescentes de NTLA-2001 em seis pacientes com amiloidose1 ATTR hereditária com polineuropatia, três em cada um dos dois grupos de dose inicial (0,1 mg por quilograma e 0,3 mg por quilograma), em um estudo clínico de fase 1 em andamento.
Estudos pré-clínicos mostraram nocaute durável da TTR após uma única dose. Avaliações seriadas de segurança durante os primeiros 28 dias após a infusão em pacientes revelaram poucos eventos adversos, e aqueles que ocorreram foram de grau leve.
Foram observados efeitos farmacodinâmicos dose-dependentes. No dia 28, a redução média desde a linha de base na concentração de proteína TTR sérica foi de 52% (intervalo, 47 a 56) no grupo que recebeu uma dose de 0,1 mg por quilograma e de 87% (intervalo, 80 a 96) no grupo que recebeu uma dose de 0,3 mg por quilograma.
Assim, o estudo demonstrou que, em um pequeno grupo de pacientes com amiloidose1 ATTR hereditária com polineuropatia, a administração de NTLA-2001 foi associada apenas a eventos adversos leves e levou a diminuições nas concentrações séricas da proteína transtirretina por meio do nocaute direcionado da transtirretina.
“Esta é a primeira demonstração bem-sucedida de edição de genes terapêuticos nos corpos dos pacientes, tornando-se um momento divisor de águas na medicina moderna”, disse Kiran Musunuru, MD, PhD, diretor do Programa de Origens Genéticas e Epigenéticas de Doenças da Universidade da Pensilvânia, EUA, que não estava envolvido no estudo.
“Os pesquisadores usaram a tecnologia de nanopartículas lipídicas – a mesma tecnologia usada nas vacinas de RNAm contra a COVID-19 – para entregar o sistema CRISPR no fígado5, com o objetivo de desativar um gene responsável pela amiloidose1 ATTR hereditária”, disse Musunuru ao MedPage Today.
“O que foi surpreendente neste estudo pioneiro em humanos não é apenas que o tratamento funcionou, mas que funcionou extremamente bem em pacientes, em um caso desligando o gene da doença em quase 100%. É como lançar um foguete na esperança de apenas entrar em órbita, mas chegar à lua na primeira tentativa.”
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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 26 de junho de 2021.
MedPage Today, notícia publicada em 28 de junho de 2021.
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