Terapia com anticorpos antienvelhecimento revitaliza o sistema imunológico em camundongos

O envelhecimento é um importante fator de risco para a maioria das doenças crônicas. À medida que a população global continua a envelhecer, as intervenções que mitigam os efeitos do envelhecimento podem afetar profundamente o bem-estar, a economia e a sociedade em geral, prolongando a expectativa de vida humana.

Em um novo estudo, publicado na revista Nature, pesquisadores relatam que uma terapia baseada em anticorpos faz com que o sistema imunológico de camundongos velhos pareça mais jovem, permitindo que os animais evitem melhor as infecções e reduzam a inflamação.

Se funcionar em humanos, a terapia poderá reverter o declínio da imunidade relacionado à idade, que deixa os idosos suscetíveis a doenças.

Estes declínios podem dever-se a alterações na aptidão e na função das células-tronco, incluindo aquelas no sangue, que podem evoluir para qualquer tipo de célula sanguínea – incluindo alguns componentes-chave do sistema imunológico.

À medida que envelhecemos, uma proporção maior destas células-tronco torna-se predisposta a produzir algumas células imunológicas em detrimento de outras, diz Jason Ross, da Universidade de Stanford, na Califórnia. Este desequilíbrio prejudica a capacidade do sistema imunológico de combater infecções. Também alimenta a inflamação crônica, que acelera o envelhecimento e aumenta o risco de doenças relacionadas com a idade, como doenças cardíacas, câncer e diabetes tipo 2.

Ross e seus colegas desenvolveram um tratamento que utiliza anticorpos, ou proteínas que reconhecem e atacam certas células, para atingir essas células-tronco tendenciosas. Eles relatam que a terapia esgota as células-tronco aberrantes e pode rejuvenescer o sistema imunológico em camundongos velhos, reequilibrando a produção de células sanguíneas, o que diminui a inflamação associada à idade e fortalece as respostas imunológicas adquiridas.

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Eles testaram o tratamento em seis camundongos com idades entre 18 e 24 meses, o que equivale aproximadamente a uma idade de 56 a 70 anos em humanos.

Uma semana depois de receberem uma injeção de anticorpos, os camundongos tinham cerca de 38% menos células-tronco aberrantes, em comparação com seis roedores da mesma idade que não receberam o tratamento. Eles também tinham quantidades significativamente maiores de dois tipos de glóbulos brancos cruciais para reconhecer e combater patógenos, bem como níveis mais baixos de inflamação.

“Você pode pensar nisso como uma espécie de retrocesso no tempo”, diz Ross. “Estamos tornando a proporção dessas células imunes mais semelhante à de um camundongo adulto jovem.”

Para testar se estas alterações resultaram num sistema imunológico mais forte, os pesquisadores vacinaram 17 camundongos mais velhos contra um vírus de camundongo. Nove destes camundongos tinham recebido o tratamento com anticorpos oito semanas antes. Os pesquisadores então infectaram os roedores com o vírus. Duas semanas depois, mediram o número de células infectadas nos animais e descobriram que quase metade dos camundongos tratados – quatro em nove – tinham eliminado completamente a infecção, em comparação com apenas um dos oito camundongos não tratados.

Juntas, essas descobertas indicam que o tratamento com anticorpos rejuvenesce o sistema imunológico de camundongos idosos. Uma vez que os humanos, tal como os roedores, também observam o aumento de células-tronco sanguíneas aberrantes com a idade, um tratamento semelhante com anticorpos também poderia revigorar o nosso sistema imunológico, diz Ross.

Essa possibilidade ainda está muito distante, diz Robert Signer, da Universidade da Califórnia, em San Diego. Por um lado, precisamos compreender melhor os potenciais efeitos colaterais do tratamento. Num artigo que acompanha o estudo, Signer e o seu colega Yasar Arfat Kasu, também da Universidade da Califórnia, em San Diego, sugerem que o esgotamento das células-tronco, mesmo as aberrantes, pode aumentar o risco de câncer. Por outro lado, “um sistema imunológico melhor será melhor em identificar cânceres. Então ainda não sabemos exatamente o que vai acontecer”, diz Signer.

Ainda assim, estas descobertas são um avanço promissor na nossa compreensão do declínio imunológico relacionado com a idade e como mitigá-lo, diz Ross.

O envelhecimento é o fator de risco número um para uma ampla gama de doenças. “Ao rejuvenescer ou melhorar a função imunológica em pessoas idosas, isso poderia realmente ajudar no combate a infecções”, diz Signer. “Você também pode ter impacto em diferentes tipos de doenças inflamatórias crônicas. Isso é o que é tão emocionante aqui.”

No artigo publicado, Ross e equipe descrevem como o esgotamento das células-tronco hematopoiéticas com tendência mieloide rejuvenesce a imunidade envelhecida.

Eles relatam que o envelhecimento do sistema imunológico é caracterizado pela diminuição da linfopoiese e da imunidade adaptativa, e aumento da inflamação e de patologias mieloides. Pensa-se que as alterações relacionadas com a idade nas populações de células-tronco hematopoiéticas (CTHs) autorrenováveis estão subjacentes a estes fenômenos.

Durante a juventude, as CTHs com produção equilibrada de células linfoides e mieloides (CTHs-equil) predominam sobre as CTHs com produção tendenciosa a mieloide (CTHs-mi), promovendo assim a linfopoiese necessária para iniciar respostas imunes adaptativas, ao mesmo tempo que limita a produção de células mieloides, que podem ser pró-inflamatórias.

O envelhecimento está associado ao aumento da proporção de CTHs-mi, resultando em diminuição da linfopoiese e aumento da mielopoiese. A transferência de CTHs-equil resulta em células linfoides e mieloides abundantes, um fenótipo estável que é retido após transferência secundária; CTHs-mi também mantêm seus padrões de produção após transferência secundária.

A origem e a potencial interconversão destes dois subconjuntos ainda não são claras. Se eles forem subconjuntos separados no pós-natal, pode ser possível reverter o fenótipo do envelhecimento eliminando CTHs-mi em camundongos idosos.

Neste estudo, demonstrou-se que a depleção de CTHs-mi mediada por anticorpos em camundongos idosos restaura características de um sistema imunológico mais jovem, incluindo o aumento de progenitores de linfócitos comuns, células T virgens e células B, enquanto diminui marcadores de declínio imunológico relacionados à idade.

A depleção de CTHs-mi em camundongos idosos melhora as respostas imunes adaptativas primárias e secundárias à infecção viral.

Estas descobertas podem ter relevância para a compreensão e intervenção de doenças exacerbadas ou causadas pela dominância do sistema hematopoiético pelas CTHs-mi.

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Fontes:
Nature, publicação em 27 de março de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 27 de março de 2024.
Nature, notícia publicada em 27 de março de 2024.