Sincronizar a administração de medicamentos contra o câncer com o nosso relógio biológico pode aumentar a sobrevida
Dizem que timing é tudo, e o tratamento do câncer pode não ser exceção. Em um estudo publicado no jornal científico Cancer, pesquisadores descobriram que simplesmente alterar o horário em que pacientes com câncer recebem medicamentos de imunoterapia pode melhorar sua sobrevida, reforçando a evidência de que nossos relógios biológicos influenciam a eficácia dos tratamentos contra o câncer.
A atividade de nossas células e tecidos funciona em ciclos de 24 horas, conhecidos como ritmos circadianos, que coordenam tudo, desde a liberação de hormônios até o momento em que ocorrem a divisão e o reparo celulares. Esses ritmos são frequentemente desregulados nas células cancerosas, que tendem a se dividir continuamente, em vez de em horários definidos.
Isso motivou esforços para reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia, que tem como alvo células que se dividem rapidamente, administrando-a quando os tecidos saudáveis estão menos ativos. Cada vez mais, porém, pesquisadores estão explorando se a eficácia dos medicamentos contra o câncer também pode ser melhorada administrando-os em horários específicos.
Um desses grupos de medicamentos são os inibidores de checkpoint imunológico, que ajudam as células T do sistema imunológico a reconhecer e atacar tumores com mais eficácia. “As células T e outras defesas imunológicas são naturalmente mais ativas pela manhã, preparadas para responder”, afirma Seline Ismail-Sutton, do hospital Ysbyty Gwynedd em Bangor, Reino Unido, que não participou do estudo. “Administrar inibidores de checkpoint imunológico durante esse período pode amplificar os efeitos antitumorais e aumentar a eficácia.”
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No início deste ano, Zhe Huang, da Universidade Central do Sul em Changsha, China, e seus colegas relataram que a administração do inibidor de checkpoint pembrolizumabe, juntamente com quimioterapia, a pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado antes das 11h30, foi associada a uma taxa de sobrevida quase duas vezes maior do que a observada naqueles que receberam a maior parte do tratamento à tarde.
Para investigar se a sincronização dos tratamentos com os ritmos circadianos, conhecida como cronoterapia, também poderia beneficiar pessoas com câncer de pulmão de células pequenas, uma forma mais agressiva e de crescimento mais rápido da doença, a mesma equipe analisou dados de 397 pessoas tratadas com os inibidores de checkpoint atezolizumabe ou durvalumabe, em conjunto com quimioterapia, entre 2019 e 2023.
“Em comparação com os pacientes tratados mais tarde no dia, aqueles tratados antes das 15h apresentaram sobrevida livre de progressão e sobrevida global significativamente maiores”, afirma Yongchang Zhang, membro da equipe e também da Universidade Central do Sul.
Após o ajuste para múltiplos fatores de confusão, a administração mais cedo foi associada a um risco 52% menor de progressão do câncer e a um risco 63% menor de morte.
Zhang acredita que esse efeito provavelmente existe para outros tipos de tumores, apontando para indícios de estudos sobre carcinoma de células renais e melanoma. Quanto ao motivo pelo qual esse regime de dosagem produz esse efeito, o estudo clínico sobre CPCNP mostrou que a administração pela manhã aumentou o número e a ativação de células T circulantes, enquanto a administração no final do dia teve o efeito oposto. Estudos em camundongos também demonstraram que as células T infiltrantes de tumores variam em função ao longo de 24 horas e que os relógios circadianos das células endoteliais próximas podem regular o momento em que as células imunes entram nos tumores.
Embora sejam necessários ensaios clínicos randomizados com amostras maiores, este estudo “reforça ainda mais o crescente número de relatos de todo o mundo que descrevem melhores resultados com a administração de medicamentos de imunoterapia no início do dia”, afirma Pasquale Innominato, da Universidade de Warwick, no Reino Unido.
Mas será que os hospitais poderiam implementar isso na prática? Comparado com a adição de tratamentos, “ajustar o horário da infusão é uma decisão clínica simples que praticamente não acarreta custos adicionais”, diz Zhang.
Ainda assim, tratar todos os pacientes no início do dia não é viável, afirma Robert Dallmann, também da Universidade de Warwick, e os relógios biológicos de cada indivíduo são diferentes. “A diferença no tempo biológico entre pessoas matutinas e noturnas, por exemplo, pode ser de muitas horas.”
Mas biomarcadores para determinar com precisão os cronotipos das pessoas estão sendo desenvolvidos. Uma vez testada e validada, a cronoterapia “poderia representar uma inovação de baixo custo e com uso eficiente de recursos, com o potencial de melhorar profundamente os resultados: uma simples mudança de horário que desbloqueia uma nova dimensão da medicina de precisão”, afirma Ismail-Sutton, que recentemente publicou um artigo sobre essa abordagem.
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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Sobrevida global de acordo com o horário da imunoterapia para câncer de pulmão de células pequenas em estágio avançado
Evidências emergentes sugerem que o ritmo circadiano influencia a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI), com infusões matinais associadas a melhores resultados terapêuticos em diversas neoplasias. No entanto, o impacto do horário de infusão de ICI no câncer de pulmão de células pequenas em estágio avançado (CPCP-EA), uma doença com prognóstico ruim e avanços terapêuticos limitados, permanece inexplorado.
Este estudo retrospectivo (LungTime-R02) analisou 397 pacientes com CPCP-EA que receberam terapia anti-PD-L1 de primeira linha (atezolizumabe ou durvalumabe) mais quimioterapia no centro clínico do estudo entre maio de 2019 e outubro de 2023.
O horário de administração (HA) foi calculado como o horário mediano de infusão para os quatro primeiros ciclos de tratamento com ICI de cada paciente. Para avaliar sua relevância prognóstica, as razões de risco (HRs) de progressão precoce ou óbito foram estimadas para múltiplos limiares de HA (11:00-16:30). O pareamento por escore de propensão (1:2) foi aplicado para equilibrar as características basais.
Dos 397 pacientes, o ponto de corte ideal do HA para maximizar o benefício de sobrevida livre de progressão (SLP) foi identificado como 15:00, com a menor razão de risco (HR) para SLP observada nesse limiar. Pacientes que receberam imunoterapia antes das 15:00 apresentaram SLP e sobrevida global (SG) significativamente maiores em comparação com aqueles tratados posteriormente, com resultados consistentes entre as coortes agrupadas e de pareamento por escore de propensão.
A análise multivariável confirmou o HA precoce como um fator prognóstico independente tanto para SLP (HR ajustada, 0,483; IC 95%, 0,357-0,654) quanto para SG (HR ajustada, 0,373; IC 95%, 0,265-0,526).
Este estudo fornece evidências do mundo real que apoiam o benefício de sobrevida da administração precoce de imunoterapia em pacientes com CPCP-EA. Essas descobertas contribuem para o crescente corpo de conhecimento sobre a relevância clínica do ritmo circadiano no tratamento do câncer.
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Fontes:
Cancer, publicação em 08 de dezembro de 2025.
New Scientist, notícia publicada em 09 de dezembro de 2025.