Pesquisadores suspeitam que uma nova síndrome pode estar associada à exposição pré-natal ao fentanil

Uma possível ligação entre um novo distúrbio do metabolismo do colesterol e a exposição pré-natal ao fentanil está sob investigação.

A hipótese é que a exposição pré-natal ao fentanil possivelmente interfira no metabolismo do colesterol, levando a achados semelhantes à síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) em 10 bebês. No entanto, Erica Fernandes, geneticista clínica da Nemours Children's Health em Wilmington, Delaware, EUA, e os co-autores do estudo alertaram que a causalidade ainda não foi determinada no seu relatório, que foi publicado na revista Genetics in Medicine Open.

Os bebês incluídos no relatório nasceram após uma gravidez complicada por múltiplas exposições a medicamentos, incluindo fentanil sem receita médica, observaram Fernandes e colegas.

Todos os bebês compartilhavam características distintivas, como baixa estatura, microcefalia, ponta nasal encurtada, micrognatia, fenda palatina, prega palmar única e polegar aduzido, sindactilia do dedo do pé, anomalias genitais, talipes equinovarus e disgenesia do corpo caloso.

Devido à suspeita clínica de SLOS, foram realizados exames bioquímicos. Entre os bebês, níveis elevados de 7-desidrocolesterol (7-DHC) ou 8-desidrocolesterol (8-DHC) estavam presentes logo após o parto. No entanto, o teste genético não foi diagnóstico e os níveis de 7-DHC e 8-DHC normalizaram posteriormente.

“Os níveis elevados de 7 e 8-DHC são consistentes com uma perturbação da via do metabolismo do colesterol no período pré-natal, causada por um fator extrínseco e não por um erro inato do metabolismo, permitindo a normalização dos estudos metabólicos mais tarde na infância”, Fernandes e colegas escreveram. “A sobreposição dos resultados da nova síndrome com aqueles observados em pacientes com SLOS apoia as anormalidades do metabolismo do colesterol pré-natal como a causa potencial”.

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Já foi demonstrado que certos medicamentos psicotrópicos afetam o metabolismo do colesterol ao inibir a DHCR7, a enzima que catalisa a etapa final do processo, observaram os pesquisadores. Eles levantaram a hipótese de que a exposição pré-natal ao fentanil, como um ligante Sigma-1, semelhante ao colesterol e a muitos precursores do colesterol, “pode afetar a síntese do colesterol pela inibição da DHCR7 no feto em desenvolvimento, dando origem a achados físicos semelhantes à SLOS”.

Uma hipótese alternativa é que o fentanil “substitui o colesterol na bolsa de ligação ao colesterol do receptor suavizada, prejudicando assim a ativação dos fatores de transcrição GLI”, acrescentaram.

“Temos bebês do nosso estudo que têm características faciais muito marcantes que se parecem muito com SLOS, e também temos pacientes, que não incluímos no artigo, que têm muitas características, mas não todas”, Fernandes disse. Isso é “algo que estamos analisando muito, muito mais de perto, esperançosamente sendo capazes de delinear mais”.

Fernandes e colegas reiteraram a fase inicial do seu pequeno relatório e a necessidade de estudos adicionais antes de tirar quaisquer conclusões definitivas. Eles observaram a falta de estudos laboratoriais sobre os efeitos do fentanil no metabolismo do colesterol e no desenvolvimento fetal, bem como a ausência de um modelo animal que recapitule o fenótipo.

Além disso, devido às difíceis implicações sociais e legais, não foi possível quantificar com precisão o momento e a quantidade de exposição pré-natal ao fentanil neste relatório, acrescentaram.

“Embora o efeito do fentanil no metabolismo do colesterol não tenha sido testado diretamente, com base em evidências indiretas, é biologicamente plausível que ele afete o metabolismo do colesterol no feto em desenvolvimento”, sustentaram os autores. Os próximos passos deste grupo incluem trabalhar para determinar se o próprio fentanil ou os contaminantes do fentanil, entre outras possibilidades, podem estar perturbando a via do colesterol, disse Fernandes.

No relatório publicado, os pesquisadores relatam a suspeita de uma nova síndrome em indivíduos que compartilhavam baixa estatura, microcefalia, características faciais distintas e anomalias congênitas.

Foram inscritos 6 pacientes em um estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional e avaliou-se o histórico médico, achados, fotografias faciais e resultados de testes nesta coorte original. Quatro casos adicionais com resultados semelhantes foram contribuídos por médicos de instituições externas, elevando o número de casos notificados para 10 e apoiando a existência desta nova síndrome.

Os 6 indivíduos inscritos no estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional compartilhavam microcefalia, baixa estatura e características faciais distintas. As malformações congênitas incluíam fenda palatina, talipes equinovarus ou pé torto congênito e pênis curvo congênito ou hipospádia. Polegares curtos e largos, prega palmar única e leve sindactilia dos dedos 2,3 estavam presentes. Um corpo caloso hipoplásico foi observado em 3 de 5 com avaliação apropriada.

O crescimento e achados físicos dos indivíduos sugeriam síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Estudos bioquímicos logo após o parto indicaram anormalidades na via do metabolismo do colesterol que foram posteriormente resolvidas. Nenhuma causa genômica ou genética compartilhada foi identificada. Todos os indivíduos nasceram após uma gravidez complicada pela exposição pré-natal a opioides de venda livre, particularmente fentanil, sugerindo que o fentanil é teratógeno.

A exposição pré-natal ao fentanil possivelmente interferiu no metabolismo do colesterol, dando origem a achados semelhantes à síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Esta nova síndrome é clinicamente reconhecível. Quatro casos adicionais contribuíram clinicamente para resultados semelhantes, aumentando o número de casos para 10 e apoiando uma nova síndrome associada à exposição pré-natal ao fentanil. A avaliação dos critérios de Shepard e Bradford Hill pode ser consistente com o fentanil como teratógeno, embora seja necessária cautela antes de atribuir causalidade e seja necessária a replicação dos dados.

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Fontes:
Genetics in Medicine Open, Vol. 1, Nº 1, em 27 de setembro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 29 de dezembro de 2023.