Novo agonista triplo, retatrutida, alcança a maior perda de peso em estudo de obesidade

Um agonista triplo de receptores hormonais experimental resultou em grande perda de peso em pessoas com obesidade, mostrou um estudo de fase II.

Em 24 semanas, os pacientes em qualquer uma das quatro doses de retatrutida injetável uma vez por semana perderam uma quantidade significativamente maior de peso do que aqueles em placebo – alcançando o desfecho primário do estudo – relataram Ania M. Jastreboff, MD, PhD, da Yale University School of Medicine em New Haven, Connecticut, e colegas, durante as Sessões Científicas da American Diabetes Association (ADA) e no estudo publicado no The New England Journal of Medicine.

A mudança média no peso corporal entre os grupos neste momento foi:

• -7,2% para o grupo de 1 mg
• -12,9% para o grupo combinado de 4 mg
• -17,3% para o grupo combinado de 8 mg
• -17,5% para o grupo de 12 mg
• -1,6% para o grupo placebo

Os pacientes que tomaram retatrutida continuaram a perder uma quantidade substancial de peso em comparação com o placebo na semana 48, alcançando um dos desfechos secundários do estudo. A essa altura, os pacientes no grupo de dose mais alta perderam quase um quarto de seu peso corporal, com mudanças médias de -8,7%, -17,1%, -22,8%, -24,2% para os grupos de 1 mg, combinado de 4 mg, combinado de 8 mg e 12 mg, em comparação com -2,1% com placebo.

“Não vimos resultados como este antes em um teste de menos de 1 ano de duração com um medicamento anti-obesidade”, disse Jastreboff durante uma coletiva de imprensa da ADA. “A perda de peso ainda não havia estabilizado, o que significa que os participantes ainda estavam perdendo peso no momento em que o produto experimental foi descontinuado”.

“Acho que isso eleva o nível”, acrescentou o membro do painel Carel Le Roux, PhD, da University College Dublin, na Irlanda, que não esteve envolvido no estudo. “Isso é realmente impressionante. Isso está além dos meus sonhos mais loucos. Ver algo assim em minha vida é bastante impressionante.”

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A retatrutida atua como um agonista dos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do glucagon.

Todos os pacientes no grupo de dose mais alta atingiram uma perda de peso clinicamente relevante de pelo menos 5% na semana 48, enquanto 93% atingiram uma perda de peso ≥10% e 83% atingiram uma perda de peso ≥15%.

Um total de 13 pacientes com retatrutida e um paciente com placebo tiveram uma diminuição do índice de massa corporal (IMC) para 22 ou menos, mas nenhum diminuiu abaixo de 19.

A redução média da circunferência da cintura com retatrutida variou de -6,5 cm até -19,6 cm em comparação com -2,6 cm com placebo.

O agente triplo tendeu a produzir maiores magnitudes de perda de peso em pessoas com obesidade mais grave (IMC 35+), bem como em pacientes do sexo feminino. Jastreboff apontou que esses agentes tendem a induzir maior perda de peso em mulheres e que testes anteriores de medicamentos para obesidade geralmente envolvem mais mulheres. No entanto, seu grupo fez questão de inscrever um número igual de homens (51,8% dos participantes), o que “pode ter atenuado os resultados de eficácia”.

Conforme esperado com um agente contendo um agonista do receptor de GLP-1, os eventos adversos mais comuns foram relacionados ao trato gastrointestinal, mas foram principalmente leves a moderados, incluindo náusea, diarreia, vômito e constipação. Da mesma forma, houve um leve aumento da frequência cardíaca também observado com outros agentes dessa classe, que atingiu o pico na semana 24 de tratamento e depois diminuiu.

Entre os 338 adultos inscritos, todos tinham um IMC de 30 ou mais ou um IMC de 27 mais uma condição relacionada ao peso (IMC basal médio de 37,3). Aqueles com diabetes foram excluídos deste estudo, embora 36% tivessem pré-diabetes.

Randomizados em uma proporção de 2:1:1:1:1:2:2, os participantes receberam 1 mg, 4 mg (dose inicial de 2 mg), 4 mg (dose inicial de 4 mg), 8 mg (dose inicial de 2 mg), 8 mg (dose inicial de 4 mg) ou 12 mg (dose inicial de 2 mg) ou placebo uma vez por semana. Além disso, todos os participantes foram orientados sobre intervenções no estilo de vida na forma de aconselhamento dietético, mas não aderiram a um déficit calórico específico.

Jastreboff disse que o estudo de fase III TRIUMPH-3 testará a retatrutida na obesidade e em condições relacionadas à obesidade.

Agonista triplo de receptores hormonais Retatrutida para obesidade – um estudo de fase 2

Retatrutida (LY3437943) é um agonista dos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e do glucagon. Suas relações dose-resposta com relação a efeitos colaterais, segurança e eficácia para o tratamento da obesidade não são conhecidas.

Foi conduzido um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo envolvendo adultos com índice de massa corporal (IMC) de 30 ou mais ou com IMC de 27 a menos de 30 mais pelo menos uma condição relacionada ao peso.

Os participantes foram designados aleatoriamente em uma proporção de 2:1:1:1:1:2:2 para receber retatrutida subcutânea (1 mg, 4 mg [dose inicial, 2 mg], 4 mg [dose inicial, 4 mg], 8 mg [dose inicial, 2 mg], 8 mg [dose inicial, 4 mg] ou 12 mg [dose inicial, 2 mg]) ou placebo uma vez por semana durante 48 semanas.

O desfecho primário foi a variação percentual no peso corporal desde o início até 24 semanas. Os desfechos secundários incluíram a alteração percentual no peso corporal desde o início até 48 semanas e uma redução de peso de 5% ou mais, 10% ou mais ou 15% ou mais. A segurança também foi avaliada.

Foram inscritos 338 adultos, 51,8% dos quais eram homens. A variação percentual média de mínimos quadrados no peso corporal em 24 semanas nos grupos retatrutida foi de -7,2% no grupo de 1 mg, -12,9% no grupo combinado de 4 mg, -17,3% no grupo combinado de 8 mg, e -17,5% no grupo de 12 mg, em comparação com -1,6% no grupo placebo.

Em 48 semanas, a variação percentual média de mínimos quadrados nos grupos de retatrutida foi de -8,7% no grupo de 1 mg, -17,1% no grupo combinado de 4 mg, -22,8% no grupo combinado de 8 mg e - 24,2% no grupo de 12 mg, em comparação com -2,1% no grupo placebo.

Em 48 semanas, uma redução de peso de 5% ou mais, 10% ou mais e 15% ou mais ocorreu em 92%, 75% e 60%, respectivamente, dos participantes que receberam 4 mg de retatrutida; 100%, 91% e 75% daqueles que receberam 8 mg; 100%, 93% e 83% daqueles que receberam 12 mg; e 27%, 9% e 2% daqueles que receberam placebo.

Os eventos adversos mais comuns nos grupos de retatrutida foram gastrointestinais; estes acontecimentos foram relacionados com a dose, foram na sua maioria de gravidade leve a moderada e foram parcialmente mitigados com uma dose inicial mais baixa (2 mg vs. 4 mg). Os aumentos dependentes da dose na frequência cardíaca atingiram um pico às 24 semanas e diminuíram posteriormente.

O estudo concluiu que, em adultos com obesidade, o tratamento com retatrutida por 48 semanas resultou em reduções substanciais no peso corporal.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 26 de junho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 26 de junho de 2023.